Cancercell：兒童腦瘤治療新靶點為精準治療鋪路

　　近日，來自美國和德國的科學家在國際學術期刊Cancer Cell上發表了一篇文章，他們共同發現一種蛋白質相互作用是成神經管細胞瘤的一種侵襲性亞型的一個重要標志，這一發現可能會為該病治療提供新的治療策略。這項研究結果也為解答一個一直困擾科學家們的問題提供了一個可能的答案——Myc和MycN這兩種通常認為可以互相替代的分子為什么會導致兩種不同的成神經管細胞瘤亞型。

　　成神經管細胞瘤是最為常見的兒童惡性腦部腫瘤，由四種不同腫瘤亞型組成。

　　在這項研究中，以基因工程小鼠為研究對象，研究人員發現Miz1蛋白能夠有效地與Myc結合，而不能有效結合MycN，因此在決定腫瘤類型方面發揮至關重要的作用。Myc與Miz1形成的復合物能夠進一步與DNA結合，改變促進3型成神經管細胞瘤生長和發展的相關基因表達，而在其他腫瘤亞型中則不存在這一現象。

　　研究人員之前發現在一種處于發育過程的神經元祖細胞中過表達Myc能夠誘導3型腫瘤生長，而過表達MycN則會導致另外一種叫做SHH亞型的腫瘤發生。Myc和MycN屬于同家族成員，兩者在許多細胞過程中發揮類似作用，但過表達這兩個蛋白為何會導致兩種不同亞型的腫瘤一直成謎。

　　這項研究則給出了答案。Myc/Miz1復合物能夠抑制SHH信號途徑上的一些基因表達，其中包括編碼轉錄因子Atoh1和Foxg1的基因，這兩個基因都在神經元的正常發育，分化和存活過程中發揮重要作用，對這兩個基因進行抑制能夠幫助3型腫瘤細胞保持類似干細胞的分裂和增殖特性。

　　除此之外，該復合物還能夠阻斷與初級纖毛組裝有關的基因表達，小鼠和人類的3型成神經管細胞瘤均缺少初級纖毛，而SHH亞型的腫瘤仍然存在初級纖毛。

　　研究人員還在基因工程小鼠體內對Myc基因進行了突變，抑制其與Miz1的結合，結果表明小鼠幾乎不會發生腦部腫瘤，腫瘤形成所需要的時間也更長。

　　與此同時，研究人員還發現雖然MycN與Miz1之間的結合弱于Myc/Miz1復合體，但MycN/Miz1復合體仍然在SHH亞型腫瘤的發育過程中發揮作用，抑制該復合體形成也可以阻斷SHH亞型腫瘤的發育。

　　文章通訊作者Martine Roussel表示：“這項研究不僅發現Myc-Miz1之間的相互作用是3型成神經管細胞瘤發育所必需的一個事件，還證明了抑制這種蛋白間相互作用能夠大大降低腫瘤的侵襲性。利用小分子靶向阻斷Miz1與Myc之間的結合或許可以抑制這種腫瘤亞型的發展。”