免疫療法新技術問世，讓PD1抗體治療更有效！

　　微針貼片的熒光成像

　　日前，發表在《Nano Letters》上的一項研究中，北卡羅萊納州立大學和北卡羅來納大學教堂山分校的生物醫學工程科學家們開發一項免疫療法新技術，使用微針貼片（microneedle patch）直接向黑色素瘤皮膚癌患者呈遞藥物。動物試驗表明，與現有免疫療法相比，該技術靶向黑色素瘤更為有效。

　　目前，PD-1抗體是癌癥免疫療法中研究較為成熟的檢查點抑制劑，已有兩款藥物獲批上市，拿下了黑色素瘤、肺癌等適應癥。去年年底，美國前總統吉米?卡特稱，通過聯合放療和PD-1藥物（Keytruda）治療腦中黑色素瘤消失了；本月初，卡特再次發表申明稱已停止用藥。

　　參與研發這項新技術的科學家表示，事實上，PD-1抗體治療癌癥也存在很多挑戰：首先，抗體通常是注射到血液中，因此很難有效靶向腫瘤部位；其次，過量的抗體會引發副作用，如自身免疫性疾病。

　　為了解決這一問題，研究人員開發了一種用微針呈遞PD-1抗體的貼片，可實現向皮膚腫瘤局部給藥。這些微針由生物相容性非常好的透明質酸構成，該研究的通訊作者顧臻教授近兩年發表了多篇由此類微針構成的貼片相關的研究成果，其中包括了去年入選《科學》雜志“2015十大科學圖片”的智能胰島素貼片。

　　這一新成果中，科學家們首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最后將這些微針排列在貼片表面（上圖）。使用時，血液會進入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。

　　研究人員在黑色素瘤小鼠模型中測試了該技術，比較了微針貼片注射、將PD-1抗體直接注射到血液中以及將包含PD-1抗體的納米顆粒直接注射到腫瘤處三種方法的差異。40天后，40%經微針貼片注射的小鼠存活下來，且沒有檢測到殘余的黑色素瘤；而對照組小鼠存活率為零。

　　此外，研究人員還檢測了一種雞尾酒療法，即將納米顆粒中同時填充了PD-1抗體和另一種免疫療法藥物CTLA-4抗體。采用微針貼片治療40天后，70%的小鼠存活下來，且沒有檢測到殘留的黑色素瘤。

　　顧臻教授說：“這項新技術創建了一個穩定的、持續的將抗體直接釋放到腫瘤部位的方法，它是增強PD-1抗體在腫瘤微環境中保留的有效途徑。通過這種持續的定位藥物釋放途徑，我們在一個相對低的劑量下獲得了理想的治療效果，從而降低了引發自身免疫疾病的風險。”

　　顧臻教授

　　抗癌新技術：納米終結者

　　顧臻博士長期致力于智能遞藥體系的創新研發，去年年底，發表在《Nature Communications》上的一項研究中，其研究小組開發了一種新型的藥物呈遞技術——“納米終結者”。

　　為制作“納米終結者”，研究人員將大塊的液態金屬（鎵銦合金）放入到含有2種類型聚合配體（polymeric ligands）的溶液中；隨后，對混合后的溶液進行超聲，讓液態金屬變成直徑約為100納米的液滴（nanodroplets），溶液中的配體附著在nanodroplets的表面。接下來，將抗癌藥doxorubicin（Dox）加入到溶液中，nanodroplets表面的其中一個配體會與Dox結合。然而，將這些負載了藥物的nanodroplets從溶液中分離出來，用于疾病治療。

　　進入血液后，nanodroplets表面的另一個配體有效地找到癌細胞，使癌細胞表面的受體“抓住”nanodroplets，進而使nanodroplets進入細胞內。隨后，癌細胞內更高水平的酸度環境會溶解nanodroplets的“氧化皮膚”，這一過程會釋放配體，從而釋放Dox進入細胞內。

　　失去了氧化皮膚和配體后，nanodroplets重新融合到一起，形成更大的金屬液滴，從而很容易被診斷技術檢測到，幫助醫生找到腫瘤的位置。同時，液態金屬與癌細胞中的酸性環境繼續相互作用，溶解后釋放鎵離子。有趣的是，這些鎵離子能夠增強抗癌藥物的性能，包括有效性和耐藥性。此外，這一過程逐步降解了金屬，降低了長期毒性。

　　事實上，微針貼片最早被用于糖尿病治療，顧臻研究組近期在《Advanced Materials》也發表了新的成果，他們合成的一種補丁貼片，裝滿天然β細胞，能分泌所需劑量的胰島素來控制血糖水平，且沒有誘導低血糖的風險。