廣州生物院等發現治療前列腺癌的新靶點

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永課題組與加州大學陳宏武（Chen Hongwu）課題組通力合作，成功發現了治療前列腺癌的新靶點。該研究發現，孤兒核受體RORγ在轉移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高表達，RORγ調控雄激素受體AR的表達。采用理論模擬與設計獲得的RORγ小分子拮抗劑能夠有效抑制AR的基因和蛋白表達水平。因此，RORγ可以作為前列腺癌的重要治療靶點，發展RORγ拮抗劑將成為治療前列腺癌的新策略。該研究成果于3月28日在線發表于Nature Medicine 雜志。

　　前列腺癌是一種極為常見的惡性腫瘤，在全球范圍內前列腺癌是男性第二常見癌癥，有顯著的發病率和死亡率。在美國，前列腺癌是男性第一高發的惡性腫瘤，占2016年美國男性新發腫瘤的21%。中國的前列腺癌發病率在近二十年間增長了超過10倍。近年來，晚期前列腺癌特別是轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療得到了迅速發展。核激素受體成員中的雄激素受體AR，是前列腺癌的關鍵治療靶點。AR信號通路的持續或重新激活使前列腺癌逐步發展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。當前的治療方法主要通過阻斷AR或它所調控的基因激活起作用。常見治療方式是在不同階段使用多西他賽（Docetaxel）、前列腺癌疫苗sipulencel-T、阿比特龍（Abiraterone）和恩扎魯胺（Enzalutamide）等藥物。然而，不管是雄激素信號傳導途徑抑制劑恩扎魯胺，還是雄激素合成途徑抑制劑阿比特龍，使用后都不可避免地出現了獲得性耐藥。因此，尋找治療前列腺癌的新策略尤為重要。

　　核受體是目前最為成功的藥物靶標家族之一，與腫瘤、炎癥等方面的發生和發展過程密切相關。該研究發現，除AR外，核受體成員RORγ對轉移性前列腺癌的進展也起到關鍵作用。RORγ（不是RORα和RORβ）在轉移性腫瘤中高表達，而且表達水平與腫瘤轉移程度密切相關。研究團隊采用基于結構的藥物設計方法，獲得的RORγ的拮抗劑XY011和XY018，通過抑制RORγ有效阻止AR基因和蛋白表達水平，從而抑制腫瘤生長。

　　該研究不僅提供了全新的抗腫瘤靶點，同時提供了重要的先導化合物，為去勢抵抗性前列腺癌的治療提供了重要途徑。該研究工作得到了科技部“973”計劃、國家自然科學基金、中科院“百人計劃”、廣州市科創委健康醫療協同創新重大專項等基金項目的資助。