癌癥免疫療法最新進展：免疫檢查點阻斷

　　高通量測序技術促進了癌癥和免疫學的研究，以及個體化免疫治療的發展，比如說，高通量測序極大地促進了我們對癌癥基因組，腫瘤發生過程中細胞內機制 的了解，而且癌癥基因組分析還揭示了免疫系統能靶向的抗原表位。同時測序也可以用于確定免疫組庫，實時，高敏感地監控對腫瘤生長或治療產生應答的克隆擴增 和細胞群體濃度。

　　免疫檢查點阻斷（immune chenkpoint therapy）癌癥療法是一類通過調節T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。本文盤點部分近期進展：

　　Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015；348(6230):56-61.

　　目前，免疫檢查點阻斷療法已經加入了由手術，放療，化療，靶向治療等組成的"抗癌大軍"中。由FDA批準的三種免疫療法藥物中，一種是特異性結合T細胞表 面CTLA-4受體的抗體類藥物，叫做ipilimumab，于2011年得到批準。另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做 pembrolizumab與nivolumab，于2014年得到批準。

　　以上這幾種藥物并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞類間接殺傷腫瘤細胞；另外，它們并不是針對腫瘤表面的某些特定物質，而是系統性地增強了全身的抗腫瘤免疫反應。具體來講，在一小部分特定的癌癥類型中，CTLA-4抗體類藥物已經能夠有效延長患者壽命長達十年。

　　Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015；161(2):205-214.

　　在過去30年里研究者已經闡明了許多參與癌癥發生的分子機制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被 證明在很多患者的初期治療中是有作用的，然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產生一種耐藥性。

　　來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。

　　研究者指出，多種基因組靶向療法的結合被證實可以有效抑制癌癥，然而很多數據又顯示，腫瘤基因組的多樣性或許會打敗許多組合療法，而且隨著不同藥物對患者的施用也會增加更大的副作用。

　　靶向療法或許可以扮演一種有效的癌癥疫苗，其可以殺滅腫瘤細胞并且釋放T細胞最喜愛的靶向抗原來對癌細胞實施打擊。研究者的I期試驗是將免疫檢查點封鎖藥 物同兩種靶向療法相結合，而后期研究者并沒有足夠的時間來確定個體的生存影響及機體反應的持久性。而在兩項臨床試驗中，研究者將易普利姆瑪同兩種不同的 BRAF抑制劑相結合來闡明聯合療法在治療黑色素瘤中的作用，在其中一種療法中肝臟的毒性導致試驗終止，而另一種組合療法隨著試驗的進行也表現出了較好的 耐受性。

　　Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair def ciency. N Engl J Med. 2015；372(26):2509-2520.

　　啟動免疫系統的新型PD-1相關抗癌藥物對惡性黑色素瘤和肺癌取得了理想的臨床效果，挽救了大量癌癥患者的生命，但是這種藥物對大腸癌沒有效果。不過有一 例大腸癌患者出現例外，2007年經過這種藥物治療后，轉移性大腸癌腫瘤神奇消失，這引起科學家的極大興趣。科學家們懷疑這種神奇效果可能是因為該患者腫 瘤細胞的基因突變數量巨大。而這一小型臨床研究提示，過去曾經認為對這種抗癌藥物無效的腫瘤類型，只要存在DNA錯配修復缺失，使用這種藥物就可以取得理 想的治療效果。這意味著這種藥物能對3-4%的癌患者產生效果。

　　研究人員在大腸癌和其他類型癌患者腫瘤組織中查找存在DNA錯配修復基因突變的目標，這些患者因為對其他治療無效而中斷了治療。然后他們將48名患者分成2組，1組存在這種基因突變，另1組不存在這種突變。全部患者都給予PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)治療2周。

　　結果令人鼓舞，那些存在這種突變的患者大部分對治療產生了非常好的反應，而沒有這種突變的患者反應很少。25個缺乏這種突變的大腸癌患者中，沒有一個有明 顯效果。存在這種突變的13個大腸癌患者中，8個發現腫瘤縮小，4個穩定，只有1個惡化。部分患者1年后仍然存活，而無反應的患者平均生存時間為7.6 月。10名存在這種突變非大腸癌患者，包括胰腺、前列腺和子宮癌，7名腫瘤縮小或穩定，另外3名惡化。

　　Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015；348(6230):124-128.

　　紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Timothy A. Chan博士繼2014年在NEJM發病率一篇揭示黑色素瘤對免疫檢查點抑制劑的響應，取決于腫瘤內是否有新抗原（基因突變），以及新抗原豐度的論文之后，又在非小細胞肺癌中發現了同樣的現象，腫瘤內的新抗原會影響腫瘤對PD-1抗體治療的響應情況。Chan博士的這兩個發現，用一句話慨括就是，“患者腫瘤里預期的新抗原越多，響應治療的可能性就越大。”

　　這兩項研究的厲害之處在于，如果能讓免疫系統識別更多的新抗原，就可以讓免疫檢查點抑制劑在更多的患者體內起作用。

　　Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2014；371(23):2189-2199.

　　研究人員利用大規模并行測序，對來自于64例CTLA-4阻斷劑治療患者的惡性黑色素瘤外顯子進行分析，確定了在黑色素瘤患者中可從CTLA-4阻斷治療中獲益的遺傳基礎。

　　研究人員從接受Ipilimumab或tremelimumab治療的黑色素瘤患者中獲取腫瘤組織，對腫瘤進行全基因組外顯子測序并與血樣配對，對體細胞突變和來自于上述突變的候選新抗原加以確定，并且評估新抗原肽活化來自于ipilimumab經治患者淋巴細胞的能力。從中他們闡明了特異性存在于腫瘤之中并且對CTLA-4阻斷治療應答顯著的新抗原標記，并且在接受抗CTLA-4抗體治療的39例患者所組成第二組人群中驗證了上述標記。

　　Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung Q, et al. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature. 2014；515(7528):572-576.

　　研究人員采用聯合外顯子/轉錄組測序和質譜分析法，在MC－38和TRAMP－C1細胞系中分別檢出28,439和10,118個點突變，而最終經驗證具有免疫原性的腫瘤抗原表位僅僅只有3個和0個。

　　Van Allen EM, Miao D, Schilling B, et al. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science. 2015；350(6257):207-211.

　　來自美國Dana-Farber癌癥研究院等處的研究人員發現一些能通過一種新型癌癥免疫療法得到治療的轉移性黑色素瘤患者，他們產生的腫瘤抗原并不同。這說明免疫療法靶向的分子靶標可能因人而異，這意味著未來預測免疫療法對患者的治療效果，就難上加難了。

　　這種新治療方法主要利用一種稱為ipilimumab的藥物，ipilimumab是一種單克隆抗體，作用為與CTLA-4結合并阻礙后者與其配體（CD80/CD86）的相互作用，因此阻斷CTLA-4可增加T細胞的活化和增殖。美國FDA于2011年3月25日批準ipilimumab（商標名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。

　　這是一種相對較新的癌癥治療方法——免疫檢查點抑制劑，抑制劑能幫助重新激活腫瘤中的免疫作用，從而開啟機體天然屏障，殺死癌細胞。

　　以前的小型研究表明ipilimumab治療療效好的患者，他們的腫瘤出現了多個突變，這些突變產生大量作為免疫系統攻擊對象的新抗原蛋白。而最新這些大型實驗通過超過百位患者的腫瘤組織分析，發現出現大量腫瘤“新生抗原（neoantigen）”的患者，也就是對ipilimumab治療療效最好的患者。