ASCO：剖析胃癌個體化靶向治療的未來

　　2012年胃癌的死亡人數達到了723000人，這個事實清楚地表明，盡管臨床工作者不懈的努力著，胃癌仍是沉重額全球疾病負擔。在靶向藥物多次失敗的臨床試驗面前，人們終于不得不承認，胃癌是一種異質性非常強的腫瘤，由無數的遺傳和分子亞型構成，值得以更細致入微的態度來對待。

　　2016年6月3日，ASCO年會上消化道腫瘤的教育專場“HER2、VEGFR及更多靶點：上消化道癌癥基因組剖析和個性化治療的未來”中，研究者們更深入地剖析了胃癌過去的失敗，并介紹了新興的遺傳和分子信息，以便找到更好的解決目前胃癌治療難題的方法。

　　改變胃癌靶向治療的方向

　　轉移性胃癌的預后非常差，現有治療的平均生存期不到1年，且過去十年這個數字一直沒有突破。來自韓國三星醫療中心的Jeeyun Lee博士解釋到，胃癌沒有從在許多其他惡性腫瘤取得突破的靶向治療中受益。自2010年以來，已經有17個主要II期和III期胃癌相關靶向治療的臨床試驗，其中只有三項試驗得到了陽性結果，分別是曲妥珠單抗的一線治療以及ramucirumab用于二線和三線治療。Lee博士認為最合理的解釋是，“胃癌是不是一種疾病。”

　　新興的研究強調，不同的胃癌患者腫瘤的分子之間存在異質性，即使他們都有共同的靶向生物標志物。此外，個體患者疾病從原發病灶發生轉移時，分子驅動基因也隨時間在變化。其結果是，面臨如此的動態突變型疾病，只攻擊一種驅動突變基因可能對腫瘤的損傷非常小。

　　為了最有效地解決未來的研究中胃癌患者間的異質性，Lee博士認為，通過設計以分子亞型和靶標為基礎的研究盡可能得在早期階段試驗了解靶向治療至關重要。“早期努力了解你需要知道的具體靶向藥物的一切，而不要等到III期臨床試驗的階段。”

　　李博士指出，雨傘研究為胃癌領域提供了良好的前景，并介紹了VIKTORY（韓國胃癌靶向藥物評價）試驗這個典型的例子。在此研究中，一線細胞毒性治療失敗的轉移性胃癌患者基于他們的疾病分子亞型被分配給不同的治療方案的II期研究。例如， RAS突變或擴增同時伴有不同MEK表達水平（高或低）的患者都被分配到selumetinib加多西他賽治療，以確定哪些分子亞型對selumetinib更為靈敏。此后，會在樣本量更大的患者亞型中進行試驗以驗證結果。

　　針對腫瘤樣本可行的遺傳和分子分析有限的問題，Lee博士還鼓勵研究者嘗試一些其他技術來評估患者間腫瘤的異質性，如循環腫瘤細胞的DNA的分析，以及對腫瘤亞型更可行的方法，如要設法從福爾馬林固定或石蠟包埋組織的小樣本中進行基因表達分析。

　　靶向HER2的胃癌治療

　　在晚期胃癌靶向治療一片慘淡的臨床試驗中，一些稀有的研究結果脫穎而出。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的Jaffer A. Ajani教授專注于ToGA試驗（曲妥珠單抗治療胃癌）以及在該試驗中采用的HER2靶向療法。

　　一小部分胃腺癌存在HER2過表達——一種已知的能夠刺激腫瘤生長和存活的常見癌癥表皮生長因子受體家族成員，使之成為一個誘人的治療靶點。然而，在眾多邏輯上可能會抑制HER2活性的藥物（例如，拉帕替尼和曲妥珠單抗）之中，只有基于ToGA研究的曲妥單抗成為一種可行的治療選擇，使得曲妥珠單抗聯合化療成為為HER2陽性轉移性胃癌患者的標準治療。

　　雖然只有一小部分患者適用于曲妥珠單抗，Ajani教授仍強調，所有的適合化療的不可切除晚期胃癌患者應進行HER2檢測。目前NCCN指南推薦通過免疫組化進行HER2篩查。0或1+的結果明確表示HER2陰性表達，而3+則表示清晰的過表達的結果，無需進一步的檢測。 2+結果表示不確定，需要原位雜交進一步進行ERBB2（編碼HER2基因）熒光擴增分析。這些建議在不久的將來可能會發生改變。 ASCO美國病理學家學會和美國臨床病理學一直在努力改進2016年后將于正式公布HER2檢測指導方針。

　　此外，Ajani教授還提出了急需解決的關于HER2的三個關鍵臨床問題。首先，他指出，沒有證據支持胃腺癌重復HER2檢測。第二，沒有數據表明曲妥單抗疾病的進展后應繼續使用。第三，在等待HER2檢測結果（這可能需要長達2個星期）時，化療不應該停止。大多數患者都伴有癥狀，需要立即治療，曲妥珠單抗可以在被證明HER2陽性后加入。

　　關于HER-2還存在許多懸而未決的其他問題，如應進行HER2檢測的樣本數和是否HER2陽性狀態提供預后信息等。這兩個問題的數據還存在爭議。

　　盡管部分患者使用曲妥珠單抗潛在有效，抑制HER2的實際或益仍然是一大挑戰。在ToGA研究中，可以觀察到，曲妥珠單抗聯合化療的生存獲益隨著時間的推移衰減，在第二次中期分析中，長期隨訪時獲益從2.5個月（13.5個月VS 11.0個月； HR 0.73，95％CI [0.60，0.91] ）縮減至1.4個月（13.1 VS 11.7個月； HR 0.80，95％CI [0.67，0.97]）。

　　未來研究中的關鍵新靶點

　　分子醫學目前的模式是發現腫瘤的生長驅動基因，然后攻擊這一靶點，然而這在胃癌上很難行得通。來自Dana-Farber癌癥研究所的Adam Joel Bass博士認為，這主要是因為胃癌背后有可能存在配套驅動程序基因，甚至是多個驅動靶點。

　　“我們真的需要超越來自于研究慢性粒細胞白血病]和肺癌的為正確的病人選擇正確的藥物'這一想法，“。Bass博士解釋說，推動胃癌發展的一個關鍵的原則是利用基因組數據以使研究人員更好地進行胃癌分類，發現潛在治療靶點，并確定生物標志物以最好地指導現有的治療。

　　癌癥基因組圖譜，-（TCGA），美國國立衛生研究院主持的一個機構已收集了一群來自世界各地的機構的未經處理的高品質原發性胃腫瘤樣本。通過對這些樣本的基因組和分子生物學進行分析，TCGA成功發現具有鮮明的特點和預后的胃癌四個亞型：（1）EB病毒陽性腫瘤；（2）微衛星不穩定腫瘤；（3）基因組穩定腫瘤；（4）與染色體不穩定性的腫瘤。

　　四個分型中已經出現一些有潛力的治療靶點。例如，PI3K和PD-1途徑似乎是Epstein-Barr病毒型胃癌中有潛力的靶標，而ERBB2，ERBB3，和PIK3CA在微衛星不穩定性型腫瘤中是有力的候選靶向。

　　盡管有來自TCGA的胃癌相關信息，Bass博士警告說，基因組引導治療也不是萬能的：“癌癥非常聰明，他們是非常狡猾的敵人。”相比于胃癌對的獲得性耐藥，更迫切的問題是解決腫瘤的原發性耐藥，盡管存在靶向生物標志物，一些腫瘤仍然難以對靶向藥物生效。

　　“這是非常關鍵的問題。與其說是找到靶標，不如說如何使靶標在臨床中發揮治療作用。”。為實現這一目標，他認為研究人員還必須揭示影響到治療的反應的遺傳和非遺傳因素。

　　“隨著時代向前邁進，我們有巨大機遇利用這些數據來研發新療法，但我們不應該過于輕視面臨的挑戰。 關鍵是我們如何將對基因組的認識與腫瘤生物學相結合，學習如何與癌癥博弈，制定有效的聯合戰略靶向腫瘤的關鍵基因和途徑。”