Charles Swanton與Ramaswamy Govindan兩位教授合作在最近的新英格蘭醫學雜志發文，全面綜述肺腺癌、鱗癌和小細胞肺癌這三種常見的病理類型的大規模基因組學研究發現，及其在肺癌的發生發展和臨床診療中的意義。
基因組變異
基因組概覽
肺癌與吸煙高度相關，是突變負荷最強的少數幾種腫瘤之一。C→A堿基替換是與煙草暴露相關的特點，主要見于吸煙的腺癌，而非不吸煙腺癌病人。全外顯子組測序發現吸煙的肺癌患者每百萬堿基對中就有8-10個體細胞突變頻率，不吸煙患者則是0.8-1個突變。肺癌基因組的復雜性還體現在大量的染色體拷貝數變異與基因重排。
染色體變化與拷貝數變異
肺癌樣本的拷貝數分析已經鑒定出一些不同病理亞型共有的變異，其他變異多在某些特定亞型中富集。例如，3號染色體短臂（3p）包含了多個抑癌基因，時常在各種肺癌亞型發生的早期出現缺失。肺癌其他常見的缺失位點還包括CDKN2A，編碼ARF和p16蛋白，分別調控p53和CDK4/6/pRB軸。染色體的選擇性擴增則傾向于組織學特異性，如鱗癌和小細胞癌的SOX2與腺癌的NKX2-1。
DNA單核苷酸變異、插入與缺失
現代高通量測序技術可以相當準確地鑒定出基因組的單個堿基對變異。肺腺癌最常見的突變致癌基因是KRAS(33%)、EGFR（14%）、BRAF（10%）、PIK3CA（7%）和MET（7%）。經常突變的抑癌基因有TP53（46%）、STK11（17%）、KEAP（17%）、NF1（11%）、RB1（4%）和CDKN2A（4%）。10%的腺癌具有染色質修飾基因（SETD2、ARID1A和SMARCA4和RNA剪切基因（RBM10和U2AF1）的突變。
盡管鱗癌和腺癌都具有TP53和CDKN2A的高頻突變，但鱗癌較少具有編碼受體酪氨酸激酶的基因突變，更多的是PTEN、NOTCH1、RB1等抑癌基因的功能缺失。
小細胞肺癌常出現基因的失活突變，如RB1、RBL1、RBL2、TP53和PTEN；RNA調控基因（XRN1）；編碼G蛋白偶聯受體通路分子的基因（RGS7和FPR1）以及中心體調控基因（ASPM、ALMS1和PED4DIP）。
表觀遺傳學改變
除了DNA序列改變，基因轉錄還收組蛋白修飾和DNA甲基化等表觀遺傳學改變的影響。染色質修飾基因（SMARCA4、ARID1A和SETD2）的突變已在腺癌中報道。小細胞肺癌中已發現CREBBP和EP300的突變（可影響組蛋白轉移酶活性）和MLL基因（甲基轉移酶）的突變。
轉錄組變異
轉錄組分析發現了DNA系列變異對RNA轉錄本、剪切位點突變和基因融合的影響。腺癌的MET基因剪切位點突變導致了14號外顯子跳躍，形成持續活化的穩定蛋白。腺癌基因融合和重排涉及ALK、ROS、NTRK1、NRG1、FGFR4、ERBB4、BRAF和RET，成為治療靶點。鱗癌中的FGFR家族基因重排同樣是一個潛在的治療靶點。然而，小細胞肺癌的多數重排，如MYCL1、CREBBP、PTEN、RB1和TP73等，目前尚不足以用于靶向治療。
細胞起源
呼吸道上皮由多種細胞構成，細胞的成分和比例呈現高度異質性。近端呼吸道以基底細胞、杯狀細胞、神經內分泌細胞、纖毛細胞和克拉克細胞為主，而肺泡則由I型和II型肺泡細胞組成。肺癌的最終組織學成分似乎取決于起源細胞特定分子特征、調控分化通路的變異以及這些過程中的細胞環境（如下圖）。小鼠實驗提示，TP53 和RB1的缺失足以導致小細胞肺癌的發生。支氣管肺泡管的II型肺泡細胞、克拉克細胞是小鼠腺癌的起源細胞。II型肺泡細胞在I型和II型細胞更新過程中發揮重要作用，該過程受I型細胞的死亡誘導，取決于EGFR、RAS和TGF-β信號通路。近端呼吸道的基底細胞被假定為鱗癌的起源細胞，盡管仍缺乏明確的功能性證據。對動物腫瘤起始細胞在腫瘤進展中各個時間點進行全面的分子分析將極大地提高我們對腫瘤起始和進展分子事件的認識。
克隆進化與瘤內異質性
實體瘤的基因組學分析提供了越來越多的分支進化的證據，即腫瘤由多個不同的亞克隆組成，他們具有共同的祖先，但在腫瘤進化過程中形成了大量的不同的基因組學變異。亞克隆可混雜在一個腫瘤樣本中，也可原發灶的不同部位、原發灶和轉移灶或不同轉移灶間獨立存在，為腫瘤的適應、選擇和進化提供基礎（見下圖）。
Zhang等對11例早期腺癌（其中8例是I期）進行了多區域全外顯子測序，每例都發現了瘤內異質性和分支進化的明確證據。在21個已知的肺癌相關突變中，有20個在每個區域均檢出，提示早期肺癌的單一位點活檢足以明確驅動突變。同時，術后早期復發的腫瘤具有更大比例的亞克隆突變。De Bruin等對7例非小細胞肺癌（5例為II-IIIB期）進行多區域測序，發現了體細胞突變和拷貝數的異質性，以及在腫瘤進化的早期便出現基因組加倍的證據。在這個分期較高的隊列中，單次活檢有42%的概率漏掉驅動突變。兩個研究提示單次活檢錯過驅動突變的風險歲分期升高而增加，這個假設有待TRACERx等項目的進一步驗證。
這些研究同時有助于理解分支進化的基礎。在吸煙的腺癌中，C→A替換的比例在分支中下降，提示在后期的進化中可能有另外的突變過程取代了煙草暴露的致癌效應。與此一致的發現是，亞克隆富集了C→T和C→G突變，這由APOBEC族引起。有證據提示鉑類等治療肺癌的細胞毒藥物具有誘發亞克隆突變的可能。
治療意義
鑒定治療的分子靶點
腺癌的某些特定分子亞型的治療取得了重大進展，比如EGFR和ALK小分子抑制劑的應用，顯著提高了這些患者的生存。NCI資助的一項大型試驗Lung-MAP正在開展，探索在肺鱗癌中應用多基因檢測技術和分子靶向治療的效果。
免疫治療應答的標志物
Rizvi等研究表明抗PD-1治療與吸煙史及腫瘤的非同義（編碼）突變負荷相關。而且，腫瘤退縮與CD8+ T細胞的新抗原特異性應答相關，這些表明了基于腫瘤基因組特點選擇和個體化免疫治療的潛能。
循環腫瘤標志物的應用潛能
在早期和晚期腫瘤中可在“液體活檢”獲取的循環DNA中運用敏感測序技術檢測腫瘤的體細胞突變和拷貝數變異。該技術可用于追蹤不同時間的腫瘤基因組進化，同時檢測可治療的突變事件或耐藥亞克隆，避免重復活檢，具有指導治療的意義。
未來研究方向
盡管測序技術取得了重大進展，但鑒定手術切除后易于復發的病例的能力幾乎沒有進步，晚期肺癌的轉移過程和生物學特點亦知之甚少。對肺癌進化的空間和時間動態性的深入了解有助于研發新的治療路徑，預先阻止下一步進化，避免進化的“死胡同”。
在治療上，亦有很大的進步空間。研發靶向KRAS突變的治療策略將是重中之重，這是肺腺癌最常見的突變，協同致死的治療策略是目前的研究熱點。肺癌的突變負荷可能是免疫治療的重要方向。部分化療和放療可能增加新亞克隆突變的獲得，可能影響對免疫治療的應答，在確定治療順序時需考慮這種醫源性的致突變效應。最后，理解免疫微環境編輯腫瘤基因組的方式以及利用機體免疫系統靶向腫瘤新抗原的方式可能有助于提高肺癌患者的預后。