基于尿液的疾病檢測研究進展一覽

　　每次小便時，很多人只是將尿液沖走了事，并沒有意識到尿液能夠反映一個人的健康狀態。尿液是一個令人難以置信的復雜的生物流體。

　　醫生、營養學家和環境科學家不僅對尿液的物理性狀，如尿量、顏色、透明度、氣味、pH和比重等感興趣，也對尿液的化學成分特別感興趣，因為它們揭示了有關一個人的健康與否、他們所吃的什么、他們正在服用什么藥和環境中什么樣污染物的關鍵信息。用于醫療目的的尿液分析可追溯到超過3000年前。事實上，直到19世紀末期，使用顏色，味覺和嗅覺進行尿分析是早期醫師用于診斷疾病的主要方法之一。

　　即使在今天，數以百萬計的化學尿液測試每天都在進行以識別新生兒代謝性疾病，糖尿病的診斷，監測腎功能，確認膀胱感染和檢測非法毒品的使用。如，一項研究表明大腸癌患者尿液中的二乙酰精胺成分通常比較高。

　　根據一項發表在PLoS ONE上的研究，科學家門利用核磁共振光譜、氣相色譜、質譜和液相色譜分析等技術在人類尿液中檢測到3000多種化學物質或“代謝產物”。此外，根據一些其他的研究，尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內是否發生異常狀況，測量這些揮發性標記物可能是一個無創診斷疾病的新方法。

　　不光如此，一些病原體（如細菌和病毒等）會跨過腎臟進入尿液中，因此通過分析尿液中的病原體核酸，也可判斷一個人是否感染這些病原體，甚至還可判斷所處的感染階段。更有甚者，尿液中還存在一些從人組織中脫落的細胞，可以提取出這些細胞，將它們重編程為誘導性多能干細胞（iPS細胞），而無需采用侵入性方法獲取活組織樣品。

　　鑒于很多疾病都在尿液的化學代謝物中有所反映，在尿液中找出每種疾病的一種或多種特異性的生物標記物，將有助于研究人員利用少量尿液或甚至一滴尿液檢測許多疾病。

　　此外，尿液中還可能存在病原體或脫落細胞釋放出的核酸或者核酸片段，這些核酸或核酸片段也具有診斷價值。

　　如今，針對結腸癌、前列腺癌、腹腔疾病、潰瘍性結腸炎、肺炎與器官移植排斥等新一代尿液診斷技術已進入開發過程或即將進入醫院。

　　1. PLoS ONE：研究發現尿液中可檢測到3000多種化學物質或代謝產物

　　近日，Alberta大學研究人員宣布，他們已經確定了人體尿液中的化學成分。

　　這項歷時超過7年，有近20名研究人員參加的研究，發現尿液中可檢測到3000多種化學物質或“代謝產物” 。

　　研究結果預計將對醫療，營養，藥物和環境測試產生重大影響。該項目的資深科學家David Wishart指出：尿液是一個令人難以置信的復雜的生物流體，我們不知道有這么多不同的化合物進入我們的廁所。

　　Wishart的研究小組利用核磁共振光譜、氣相色譜、質譜和液相色譜系統從大量人體尿液樣本中識別和量化數百種化合物。為了幫助補充他們的實驗結果，他們還使用基于計算機的數據挖掘技術。

　　這份化學物質的清單，其中包括化學名稱，同義詞，說明，結構，濃度和與數千尿中代謝產物有關的疾病，被安置在一個免費的可用的數據庫中--尿液代謝組數據庫或UMDB。（PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0073076）

　　2. Lancet：臨床試驗證實簡單的尿液結核測試可降低HIV病人死亡率

　　根據一項新的研究，對HIV感染者進行一項低成本的操作簡便的尿液測試用于診斷是否患有結核病（tuberculosis , TB）有助降低HIV陽性患者在醫院的TB死亡率。相關研究結果于2016年3月9日在線發表在The Lancet期刊上，論文標題為“Effect on mortality of point-of-care, urine-based lipoarabinomannan testing to guide tuberculosis treatment initiation in HIV-positive hospital inpatients: a pragmatic, parallel-group, multicountry, open-label, randomised controlled trial”。

　　在低收入和中等收入國家，HIV感染者經常因TB而死亡。常見的TB診斷方法包括X射線胸透和微生物學痰液（病人咳出的粘液）檢測。然而，對病情嚴重的同時感染上TB和HIV的病人而言，他們很難產生痰液，而且替代性方法（如痰液誘導，或者其他的侵入式取樣方法）經常也很難實施。

　　為了解決這一難題，研究人員開發出一種脂阿拉伯甘露糖（lipoarabinomannan, LAM）檢測方法，該方法以尿液為檢測對象，可以即時檢測（POCT）尿液中的LAM分子，其中LAM分子與TB相關聯。它可在25分鐘內給出檢測結果，而且每次檢測只需大約2.66美元。

　　研究人員發現，LAM測試對死亡率的影響在不同的國家存在差異，但在CD4+ T細胞水平最低的HIV感染者體內觀察到最高靈敏度，這是因為僅僅利用常規測試最難診斷這些人是否患有TB。他們發現LAM尿液測試的靈敏度為46%，特異性為90%。（The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(15)01092-2）

　　3. Sci Rep：哇！尿液氣味改變可預測老年癡呆？！

　　近日，來自于美國農業部，Monell中心的一項最新研究發現，在小鼠的阿爾茨海默疾病模型上，有一種特異的可識別的氣味的特征。這種特異的尿液氣味的出現，早于顯著性的阿爾茨海默病大腦病理學的發展，這個發現提示，也許我們可以開發出一種非侵入性的工具，來早期診斷阿爾茨海默病。

　　這項研究結果最近在線發表在Scientific Reports雜志上，研究人員們利用APP小鼠模型，即模擬阿爾茨海默大腦病理特征的小鼠模型，開展了這項研究工作。利用行為學和化學分析，研究人員們發現，每一批APP小鼠所產生的尿液氣味譜，都可以與對照組區別開。而且，這種氣味的改變，并不是因為新化合物的產生，而是尿液中現有化合物濃度的相對變化。另外，這種氣味的改變與年齡無關， 且出現在大腦病理變化改變之前。這些發現表明，尿液的氣味特征可能與某種潛在基因的表達有關，而不是由大腦的病理改變發展引起的。這種特征性氣味的改變可以來預測阿爾茨海默病。（Scientific Reports, doi:10.1038/srep19495）

　　4. BMC Cancer： 新技術可通過檢測尿液來幫助診斷乳腺癌

　　近日，刊登在國際雜志BMC Cancer上的一篇研究論文中，來自弗萊堡大學的研究人員通過研究開發了一種新技術，其可以通過分析尿液樣本來幫助檢測乳腺癌，這種方法可以確定調節細胞代謝的分子microRNAs的水平，而通常在癌細胞中microRNAs的水平會失調；通過確定尿液中microRNAs的組成，研究人員就可以使得該技術診斷乳腺癌的成功率達到91%。

　　本文中研究者開發的這種新技術通過利用尿液樣本就可以對乳腺癌進行檢查，該技術基于患者機體代謝的改變，研究者對尿液中的9種microRNAs分子進行濃度測定，而microRNAs分子可以調節細胞的代謝，對比健康樣本和疾病樣本后，研究者發現，有4種microRNAs的水平表現出了明顯的差異。

　　Stickeler教授指出，乳腺癌患者尿液中microRNA的特性可以被特異性地修飾，因此microRNAs或可以幫助我們進行乳腺癌的篩查，當然在microRNA特性的幫助下研究人員開發的技術也具有91%的診斷準確性。（BMC Cancer, doi:10.1186/s12885-015-1190-4）

　　5. Science子刊：尿液分析預測肥胖及相關代謝疾病

　　在最近一項研究中，科學家們從肥胖人群的尿液樣本中發現一些化合物分子，對于了解肥胖如何導致相關疾病發生提供了深入見解。

　　在這項研究中，研究人員發現肥胖個體的尿液樣本中有一些可檢測的"代謝性指標"，靶向這些代謝物的生成過程或可減輕肥胖對相關疾病的影響。這項研究結果最近發表于國際學術期刊Science Translational Medicine。

　　研究人員對來自美國和英國對超過2000名志愿者的尿液樣本進行了分析，他們發現29種不同代謝產物在尿液中的含量與個體體重指數具有相關性，并且這些差異性代謝產物相互之間可形成一個復雜網絡將身體不同部位聯系在一起。這些代謝產物中有些來自于腸道菌群，表明腸道菌群在肥胖及相關疾病發生過程中具有重要作用，除此之外，由肌肉產生的能量相關代謝物表達模式在肥胖個體中也發生巨大變化，提示我們肌肉產生的能量相關代謝物也與肥胖具有重要關聯。（Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaa5680）

　　6. Liver Transpl：新型尿液檢測技術可實現對肝臟移植個體酒精消耗的準確測定

　　近日，刊登在國際雜志Liver Transplantation上的一篇研究論文中，來自意大利的研究人員通過研究表示，尿乙基葡糖苷酸(uEtG)可以準確檢測肝臟移植候選人和受者機體的究竟消耗，這也就表明尿乙基葡糖苷酸和酒精消耗障礙的鑒別試驗相結合將可以作為醫生對患者進行酒精消耗測定的最佳方法。

　　來自帕多瓦大學的教授Paolo Angeli表示，評估酒精消耗對于選擇肝臟移植候選者非常關鍵，而且檢測肝臟移植者的酒精飲用情況也非常重要，這將幫助研究者對患者進行早期干預防止移植的失敗；當前研究中研究者對121個肝臟移植候選者和受者機體中的uEtG、AUDIT-c、血清中乙醇、尿液中乙醇以及碳水化合物缺失轉鐵蛋白進行了評估，用以評估個體的飲酒狀態，參與者需要提供血液和尿液樣本來供研究者檢測其機體中的酒精標記物。

　　研究者檢測了31%的參與者的酒精消耗量，發現uEtG是一種檢測酒精消耗的較強標記物，而利用uEtG和AUDIT-c結合就可以更為精確地檢測個體的酒精消耗。

　　最后研究人員表示，利用uEtG和AUDIT-c將可以對移植候選者和受者的酒精情況進行更好地監測，這對于肝臟移植者的移植成功率非常關鍵，也可以防止或者降低移植失敗的風險。（Liver Transplantation, doi:10.1002/lt.23881）

　　7. PLoS ONE：尿液中雙酚A（BPA）或是預測前列腺癌的標志物

　　最近，辛辛那提癌癥中心一項最新研究調查結果顯示，男子尿液中雙酚A（BPA）可能是預測前列腺癌的一個標志，低水平的BPA暴露會導致非惡性和惡性前列腺細胞的細胞變化。這項研究發表在3月3日的PLOS ONE雜志上，這項研究提供了第一手的證據表明，尿雙酚A水平可能有助于預測前列腺癌，暴露于低劑量的BPA，細胞復制周期的中斷可能會導致前列腺的癌癥發展。

　　作為一種內分泌干擾物，BPA可以模擬雌激素和甲狀腺激素，也可作為一種代謝和免疫干擾物。雙酚A對健康的負面影響是廣泛的，并且在動物研究已經證明了這一點。然而，雙酚A暴露對人類癌癥風險影響的研究是有限的，這項研究旨在探討尿雙酚A水平與前列腺癌之間的關聯，并評估雙酚A對中心體異常啟動，即作為一個潛在的機制促進前列腺癌形成的影響。

　　中心體是適當細胞分裂需要的細胞器，癌癥中經常出現中心體異常。在這項研究中，研究人員利用60名泌尿外科患者尿液樣本評估BPA 。較高水平的雙酚A被發現在前列腺癌患者中5.74微克/克肌酸），非前列腺癌患者中低（1.43微克/克肌酸），這種差異在不到65歲的患者中更顯著。

　　此外，研究人員采用免疫熒光檢查前列腺細胞正常和癌變，能可視化目標分子的分布，具體分析中心體的異常和增長模式。接觸低劑量的BPA導致中心體擴增兩到八倍的細胞的百分比增加，雖然雙酚A是不是一個公認的致癌物質，但BPA暴露與前列腺癌的正相關機制已經越來越明確。所有這些發現揭示了雙酚A暴露與前列腺癌之間的一個以前未知的關系。（PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0090332）

　　8. JASN：尿液代謝物幫助檢測糖尿病腎病線粒體功能

　　近日，加州大學圣地亞哥醫學院研究人員發現13個代謝物（細胞代謝所產生的小分子），在糖尿病并發慢性腎臟疾病患者中與健康對照組相比有顯著不同。

　　13種代謝物中的12個與線粒體功能有關，這表明線粒體功能被抑制是糖尿病腎病的基本特征。該研究結果將發表在11月的Journal of the American Society of Nephrology雜志上。

　　第一作者Kumar Sharma醫學博士說：這項工作提供了強有力的證據表明，線粒體功能降低是糖尿病腎病的主要特征。

　　研究發現，一個特定的細胞通路AMPK-PGC1a可能在線粒體功能和數量減少中起著關鍵的作用，這意味著恢復和增加線粒體功能和數量的新治療方法可以減緩慢性腎臟病。

　　Sharma和他的同事們對193個（糖尿病并發慢性腎臟病患者、糖尿病但不患CKD的患者以及健康對照組）尿液樣本進行分析后，量化樣品中的94個代謝產物。發現13個代謝物在糖尿病并發慢性腎臟病患者中與對照組相比，存在顯著差異。

　　糖尿病并發慢性腎臟病患者尿液樣本中12個代謝產物，與糖尿病但沒有并發CKD的患者相比也存在顯著差異。這12個代謝物在線粒體代謝中發揮作用，并在糖尿病并發慢性腎臟病的患者處于較低水平，這表明糖尿病并發癥至少部分是由線粒體活性被抑制引起的。

　　Sharma說，測量尿液中代謝產物用于檢測和評估糖尿病腎病是一個重要的診斷步驟，尿液中的代謝物可以在生物化學和細胞水平上揭示腎臟的基本功能。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2013020126）

　　9. J Lipid Res：科學家通過檢測尿液就可確定個體是否患有眼部疾病

　　你或許并不會想到只需要看看某個人的尿液就可以對其是否患有眼部疾病進行診斷，近日來自杜克大學的研究者刊登在The Journal of Lipid Research上的一篇研究論文中稱，他們通過研究將病人的尿液和引發色素性視網膜炎（RP）的基因聯系了起來，色素性視網膜炎（RP）是一種遺傳性的變性疾病，其可以引發嚴重的視力損傷，通常會使得患病個體失明。

　　研究者此前通過對家族個體進行測序發現，患RP的兒童在DHDDS基因（dehydrodolichol diphosphate synthase，脫水二磷酸合酶）上攜帶有兩個拷貝的突變，DHDDS基因可以使得酶合成有機化合物-多萜醇，在人類機體中，多萜醇-19包含有19個異戊二烯單位，人類也是含有多萜醇-19豐度最高的物種。

　　文章中研究者對6個家族成員的尿液和血樣進行了分析，發現三個患病同胞機體中含有大量的多萜醇-18，而不是多萜醇-19，而其父母都攜帶有突變DHDDS基因的單一拷貝，相比健康兒童而言，其后代往往表現出中等水平的多萜醇-19以及高水平的多萜醇-18。Guan認為，多萜醇的分析可以有效區分RP是因為DHDDS基因突變引起的還是其它突變引起的。

　　研究者表示，尿液樣本相比血液樣本更容易給我們特殊的特性進行分析，而尿液也是臨床研究多萜醇的一個很好的材料，當前并沒有有效的療法來治療RP，但是本文研究為研究者開發新型藥物設計策略提供了思路和方法，目前研究者正在試圖通過控制RP病人多萜醇的合成路徑來使得突變的酶類可以持續產生足夠的多萜醇-19，這對于健康個體視網膜組織的快速更新非常重要。(Journal of Lipid Research, doi:10.1194/jlr.M043232）

　　10. J. Proteome Res.：利用尿液診斷自閉癥患兒

　　英、澳兩國科學家近日研究發現，自閉癥患兒尿液的化學成分不同于正常兒童。研究人員認為，該發現有助于開發出新型尿液檢測法，使自閉癥的及早診斷和治療成為可能。相關研究發表在最新一期《蛋白質組學研究》雜志上。

　　倫敦帝國理工大學和南澳大利亞大學研究人員組成的研究小組，利用核磁共振氫譜法對101名3歲至9歲的兒童的尿液樣本進行了分析。這些兒童被分為3個對照組，第一組為確診患有自閉癥的兒童；第二組為自身沒有自閉癥，但其兄弟姐妹中有人患有自閉癥的兒童；第三組則是自身和整個家族都沒有自閉癥患者的兒童。分析發現，每組兒童尿液的化學成分是不一樣的，第三組兒童的尿液化學指紋與第二組兒童不同，而第一組自閉癥患兒的化學指紋更不同于另外兩組。

　　該新發現很有可能成為開發非侵入性自閉癥診斷方法的基礎。論文作者之一、帝國理工大學的杰里米·尼科爾森教授指出，這是向開發新型自閉癥尿液檢測診斷法邁出的第一步，醫生在患者幼年時期即能就其是否患有自閉癥做出快速判斷，將大大提高治療效果。（Journal of Proteome Research, doi:10.1021/pr901188e）

　　11. 日本科研人員開發出用尿液檢查大腸癌新方法

　　日本東京都立駒入醫院和東京都臨床醫學綜合研究所等單位的研究人員最近共同開發出通過尿液發現早期大腸癌的方法，這對減少大腸癌死亡率大有幫助。

　　研究人員在對250名大腸癌患者進行研究后發現，大腸癌患者尿液中的二乙酰精胺成分通常比較高。研究人員認為，癌細胞一旦發生增殖，就會通過尿液排出大量的二乙酰精胺，只要患者尿液中的二乙酰精胺比正常水平高出3倍，就可懷疑患有大腸癌。通過對早期大腸癌患者的檢查結果表明，尿液檢查法的精確度為60％。

　　12. PNAS：美科學家開發出基于尿液檢測廉價測癌試紙

　　美國麻省理工學院研究人員24日說，他們開發出一種簡單、廉價的試紙測癌法，數分鐘內就能根據尿液樣本判斷實驗鼠是否患癌癥。

　　研究人員當天在美國《國家科學院學報》上報告說，這種試紙測癌法的工作方式與驗孕試紙類似，都是基于尿液檢測。具體過程是，先給測試對象注射一種特殊納米顆粒，這種納米顆粒可與癌細胞產生的一種蛋白酶相互反應產生數以百計的生物標記物，因而一個人如果患有癌癥，其尿液將可以檢測到這些生物標記物。

　　研究負責人、麻省理工學院教授桑吉塔·巴蒂亞解釋說，癌細胞通常會產生一種叫做MMP的蛋白酶，但這種蛋白酶在血液中濃度很低、通常難以測出。研究人員采取了一種放大癌癥信號的方法，上述特殊納米顆粒外包裹著化合物多肽，進入人體后，納米顆粒會在癌位置聚集，而納米顆粒上的多肽則被MMP蛋白酶切斷并使之釋放到血管中，最終多肽在腎臟累積并通過尿液排出。

　　在動物實驗中，研究人員準確診斷出實驗鼠患結直腸癌和血栓癥。巴蒂亞說：“這是一種新思路，即人為制造一種會被排泄出的生物標記物，而不是依靠人體自身的分泌物。我們下一步將在人類患者中進行實驗，以證明這種診斷方式同樣有效。”（PNAS, doi:10.1073/pnas.1314651111）

　　13. 日本新技術可通過尿液診斷癌癥

　　日本日立制作所與住友商事的聯合研究小組于2016年6月14日宣布，他們成功研發出能夠通過分析尿液中的代謝物質，識別出健康人士、乳腺癌患者、結腸直腸癌患者尿液樣本的最新技術。

　　研究人員稱，使用液體色譜/質量分析計可以從尿樣中檢測超過1300種代謝物質，是過往檢測的兩倍。從中識別出會成為候選生物標志物的10種物質，根據其數量的不同來判斷該尿樣到底是來自健康人士、乳腺癌患者還是結腸直腸癌患者。

　　本次的最新技術僅需要采集受診者的尿液并送至醫療機構即可進行檢查，無疑開創了癌癥檢查的新模式，有望讓更多人獲得受診的機會。專家表示，在今后將繼續研究候選生物標志物的構造，力爭可以識別出除了乳腺癌患者、結腸直腸癌以外的更多癌癥。

　　14. 我國科學家首創用尿液準確診斷膀胱癌

　　只須一次尿液檢查，就能準確診斷是否患有膀胱癌。這是我國科學家的一項最新研究成果。

　　根據浙江大學公布的一份材料，這所大學的醫學院附屬第一醫院泌尿外科教授沈周俊領導的課題組，成功地在尿液中發現一種與膀胱癌密切相關的特殊蛋白。

　　據報告，這個研究小組不但可以憑尿液中的這種特殊蛋白濃度確診患者有沒有膀胱癌，而且可以判斷癌癥發展到何種程度，從而找到最適合的治療手段。

　　15. 新型傳感器：通過呼吸或尿液檢測疾病

　　美國密蘇里大學的研究人員正在開發一種新裝置，它用以分析呼吸和尿液樣本中可以表明機體有某種疾病的揮發性標記。這些揮發性標記有烷(屬)烴、丙酮、一氧化氮等。

　　據該大學ChristopherS.Bond生命科學中心的研究人員范旭東介紹，“呼出氣或尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內是否發生異常狀況，測量這些揮發性標記物可能是一個無創診斷疾病的新方法。它可以使檢驗無需抽取血液或做活檢。目前，除了已經發現的一些生物標記物，大量潛在的揮發性標記物仍在研究之中。”

　　該傳感裝置被稱為光流環共振器(opto-fluidicringresonator，OFRR)，是一個光學氣敏傳感器。它由一個用于引導氣體或蒸汽流過的內襯聚合物的玻璃管和一個用于檢測流過玻璃管的分子的環形腔組成。氣體或蒸汽進入該裝置后，蒸汽中的分子分開并與聚合物內襯發生反應，氣體或蒸汽樣本周圍會產生成千上萬的光環，圍繞著樣本的光環越多，光能與氣體或蒸汽的相互作用越強。通過這些反復的相互作用就能夠檢測蒸汽分子。

　　范旭東說：“我們希望設計一個對某種分子有超高靈敏度、具有特異性和能快速響應、有現場化學分析能力，并且體積小、便攜、功耗較低、可再次使用的氣敏傳感器。”他說，“如果氣敏傳感器是便攜型的，那么單個軍人就可以很快確定哪個地區是危險的。”

　　據了解，范旭東畢業于北京大學，現在除了在美國密蘇里大學ChristopherS.Bond生命科學中心從事研究工作外，同時，又是密蘇里大學工程學院農業、食品和自然資源學院助理教授。他的研究得到美國自然科學基金會的支持。其研究結果發表在國際光學領域權威雜志，如《OpticsLetters》、《OpticsExpress》和《AnalyticalChemistry》上。

　　16. 1滴尿液分析130余種遺傳性代謝病

　　僅使用0-5歲兒童的100微升（約1滴）尿液，便可檢測到氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖類、堿基類等5大類物質及400多種生化標志物，通過這些檢測物可同步分析130余種遺傳性代謝病。這樣的科研成果在澳大利亞籍醫生羅伯茨（Timothy Kilgour Roberts）看來，太不可思議了。

　　我國每年遺傳代謝性疾病患兒達40—50萬，這些患兒中80%以上具有高致死率和致殘率。小兒遺傳代謝性疾病容易被誤診為新生兒感染、新生兒窒息等常見疾病。通過對新生兒的尿液進行檢測，判斷新生遺傳代謝性疾病是由于缺乏哪種營養成分造成的，便可給患兒服用適量的營養物質。

　　湖南省婦幼保健院兒童保健科兒童腦康復中心技術負責人王鹢超舉例介紹，如果能夠診斷出一個患兒的疾病是由于缺乏維生素B引起，那么每天可以給患兒服用適量的維生素B，平均每天只需要花費3塊，將大大降低治療成本。