癌癥已成兒童主要殺手為何我們的研發投入卻遠遠不足

　　中國兒童癌癥患者數量一直在持續攀升，癌癥已經是15歲以下兒童死亡的第二大原因。

　　癌癥，整體來說是一種老年病：隨著年齡的增加，癌癥發病率逐年增高，近90%的癌癥患者在50歲以上。由于人口老齡化，不健康生活方式流行，環境污染等因素，中國近期癌癥發病率呈現指數式增長，如何防癌抗癌成了越來越多人關注的焦點。

　　但很多人不知道的是，兒童和青少年也會得癌癥，而且并不少見。在中國，每年新增兒童癌癥患者近4萬，平均400個小孩里就有一個！同時，每年因癌癥去世小孩超過1萬，另外有100萬家庭中有兒童癌癥幸存者。由于環境污染加劇，生活方式改變，癌癥檢測水平提升等因素，中國兒童癌癥患者數量一直在持續攀升，癌癥已經是15歲以下兒童死亡的第二大原因，僅次于意外傷害。而在美國，由于安全措施，比如兒童安全座椅等設施的普及，意外傷害大幅減少，癌癥已經是兒童第一殺手。

　　按理說，我們應該非常重視兒童癌癥。

　　從情感和道德上來說，小孩得病讓人憐憫和同情，而且一個患兒就足以讓一個幸福家庭承受毀滅性打擊。

　　從科學和臨床上來說，兒童癌癥基因突變較少，普遍對藥物響應更好，而且抗藥性沒有成人癌癥嚴重，因此治愈率高，這點白血病上已經證明。同時，治愈一位兒童病人，能挽救的生命不是5年，10年，而可能是50年，給生命帶來更大希望。

　　因此，無論從情感，道德，科學，還是經濟角度，攻克兒童癌癥都是價值無限。我們應該大力投入，努力攻克。但不幸的是，恰恰相反，對于兒童癌癥的投入和研究，全世界都非常落后。在中國，更是幾乎可以忽略不計。

　　政府科研經費短缺

　　知己知彼才能百戰百勝。要想攻克任何疾病，必須首先了解它的發病機理，才能找到其弱點，進行精準打擊。從本質上來講，兒童癌癥和成人的一樣，都是基因突變，同時免疫系統失靈導致細胞惡性過度生長。但兒童癌癥無論從基因突變類型，臨床表現特征，還是對藥物的響應都和成人有非常大的區別，因此需要單獨研究。兒童癌癥不是單一疾病，而是非常多樣化，一共有12大類，100多個亞型，不能一概而論，研究需要齊頭并進，多面開花，因此需要科研經費的長期支持。

　　但相對于成人，兒童癌癥研究的資金投入非常有限。美國政府在這方面全球領先，但2015年也只占其癌癥研究支出的4%。相比而言，僅用于前列腺癌的科研經費，就超過了所有兒童癌癥的總和。前列腺癌平均患者年齡66歲，而且多數人治療效果已經很不錯， 5年生存率幾乎100%，10年生存率98%，15年生存率95%（這時候患者平均年齡已經是81歲）。雖然任何沒有被完全攻克的癌癥都應該被重視，但我覺得這樣的分配比例是值得商榷的。

　　而在中國，對于兒童癌癥科研的資助更是杯水車薪，研究非常落后。除去白血病，專注兒童癌癥研究的實驗室非常少。

　　這是非常可惜的，因為中國兒童癌癥患者數量世界第一，而且非常集中，于科研是非常大的優勢。美國醫生通常一年見到幾例，幾十例兒童癌癥患者，但中國醫生一天或許就見到這么多。比如，僅北京天壇醫院一家收治的兒童腦瘤患者數量幾乎等于美國所有大醫院的總和。

　　兒童癌癥研究最大的困難之一就是樣品不足，中國有這個天然優勢，但可惜樣品很多都被浪費了，沒有能在相關科研上做出更多突破性進展，讓人遺憾。如何鼓勵更多人來利用這些寶貴的樣品，讓其成為攻克疾病的敲門磚，是政府應該考慮的問題。美國總統最近提出了“抗癌登月計劃“，提出從6大方向入手，其中兒童癌癥就是一個。中國政府也應該有這方面的專項研究。

　　支持科研的民間公益基金匱乏

　　在美國，除了政府，很多研究經費來自于民間公益組織。由于政府經費不足，民間經費對于很多罕見病，包括兒童癌癥研究非常重要，產生了巨大的推動作用。僅美國圣猶大（St. Jude）兒童研究醫院一年就接受捐贈超過8億5千萬美金，其中很大一部分用于支持科研。由這些經費支持的研究，2014年產出了810篇論文，絕大多數關于兒童癌癥。

　　除這類大型機構外，美國還有很多小型基金會，他們往往專注一小類兒童癌癥，由患兒家長發起，為了紀念和癌癥勇敢斗爭后離開的子女而設立。他們目標很明確，就是希望能資助研究來尋找新的療法，讓未來患同樣疾病的孩子能有更好的結果。這種基金贊助金額不是很大，但由于數量多，滴水成涓，對社會的影響不可小視。而且這些家長往往非常認真參與項目選擇，關注項目的進展，因此這些經費浪費的少，利用率較高。

　　我個人2013年、2014年參加的兩次兒童橫紋肌肉瘤學術研討會，就是由患兒家長所成立的基金贊助的。會議上家長的一次發言讓我動容：“我們花了很多錢也沒能救回我的兒子，因為發現大家根本不了解這個疾病。現在，希望我們出錢，你們出力，來拯救其他人的孩子。”

　　我覺得這方面最好的例子之一是兒童神經母細胞瘤（神母細胞瘤）。這種罕見兒童癌癥美國一年只有700例，但近幾年進展很快，無論是對發病機理的認識，還是新藥開發、臨床試驗，都走在所有兒童實體瘤的前列，其中一個重要原因就是過去20年一大批家長的推動。他們不僅積極籌款，成立基金會贊助針對神母細胞瘤的科研，同時也幫助建立醫生和科研人員之間的合作和信息分享，讓新知識迅速傳播，新的臨床試驗盡快開展。多年的堅持不懈，產生了質的變化。

　　在中國，盡管大家的公益意識在逐年加強，但對于兒童癌癥的公益仍大多停留在對個別患者捐款治病上，極少有公益資金用于贊助基礎科研或臨床轉化醫學，而這些，對于徹底戰勝兒童癌癥是不可或缺的。

　　這點也有了破冰跡象，去年我見證并參與了“新陽光·助醫兒童白血病研究基金”——中國第一個由患者家長發起的醫學研究基金的成立。相信這只是開始，以后我們一定能看到更多專業資助兒童癌癥研究的基金出現。

　　藥物開發環節缺失

　　前面談到推動科研的最終目標，就是為了開發出新藥來治療兒童癌癥。雖然癌癥藥物開發一向是藥廠關注的焦點，投資巨大，也是過去幾年新藥產生最多的領域，但一直以來兒童癌癥卻是被藥廠遺忘的角落。傳統藥廠熱衷開發針對成人癌癥的藥物，但對專門針對兒童癌癥的藥物沒有什么興趣，原因是多方面的。

　　首先，開發新藥成本很高，動則上億美金，而兒童癌癥患者相對少，分到各個亞型就更少，如果新藥一年只有幾百個病人，傳統模式下很難盈利。

　　其次，任何新藥上市都需要做幾期臨床試驗，能否迅速征集足夠多病人參與新藥測試很重要。由于患者少，任何一個新藥征集足夠多病人都很困難。假設某疾病一年500個病人，一般不到一半符合臨床試驗標準，假設十個新藥進行測試，每個最多能找到25個病人，這是不夠的。尋找病人的困難，一來給新藥測試帶來不確定性，二來也很可能導致試驗時間延長，大大增加成本。

　　再有，藥廠喜歡關注無藥可治的疾病，一方面需求大，另一方面門檻比較低，新藥一旦有一點效果就可能被批準，比如胰腺癌。但很多兒童癌癥使用化療藥物都有一定效果，這本身是好事，但卻對新藥提出了更高的要求。但必須說明的是，雖然化療藥對很多兒童癌癥治療效果不錯，甚至能治愈，但代價是巨大的副作用，95%的兒童癌癥幸存者在45歲之前會出現副作用，其中1/3是嚴重的副作用，包括智力低下，發生二次癌癥等。

　　最后，為了保護兒童安全，監管部門比如FDA對兒童用藥要求更高，控制更嚴，開展針對兒童的臨床試驗需要更多準備，面臨更大挑戰。這讓很多公司知難而退。

　　總之，諸多因素，讓開發針對兒童癌癥的藥物缺乏足夠的市場吸引力，有額外的風險，但沒有額外的回報，因而對藥廠沒有什么吸引力。

　　其直接后果就是過去近30年，僅僅有3個針對兒童癌癥開發的新藥上市，分別是1980年針對兒童白血病的“依托泊苷”，2004年針對兒童白血病的“氯法拉濱”，和2015年針對神母細胞瘤的Unituxin。相比之下，同時期有200多個針對成人癌癥的新療法上市。

　　無論科學研究取得多大的進展，沒有新藥開發這個環節的支持，就無法轉化成對病人有效的治療手段。如何激勵藥廠開發針對兒童癌癥的藥物，是個亟待解決的問題。

　　除去單獨開發只針對兒童癌癥的藥物，另一個更快、性價比更高的辦法是測試成人癌癥使用的某些藥物，是否能用于兒童癌癥治療，所謂“一藥多用”。越來越多證據證明，癌癥根據基因突變分類（比如EGFR突變癌癥），比傳統按發病部位分類（比如成人肺癌），能更好地指導臨床治療。

　　有些兒童癌癥擁有和成人癌癥類似的基因突變，或許能使用相同藥物。比如，一些兒童神母細胞瘤和成人肺癌都有ALK基因突變，因而治療成人肺癌的ALK靶向藥物，目前也開始在神母細胞瘤中測試。2016年，美國國家癌癥研究所啟動了大型臨床試驗“兒童癌癥基因分型指導治療選擇”，就是為了同時測試多種成人癌癥藥物在兒童癌癥治療中的效果。我們拭目以待。

　　總而言之，喚起政府和大眾對兒童癌癥的認識是當務之急。因為要攻克兒童癌癥，需要政府、公益組織、醫生、研究者、家屬等多方從幾點同時推動：

　　增加政府和社會公益資金，支持兒童癌癥基礎、轉化、臨床研究。

　　收集高質量的兒童癌癥樣品，用于建立更多的細胞或動物模型，用于基礎研究和測試新藥效果。

　　分析兒童癌癥基因組，免疫組，代謝組，腸道微生物組等方面信息，尋找癌細胞新的弱點。

　　鼓勵藥廠和科研機構開展更多針對兒童癌癥的藥物篩選，尋找“舊藥新用”機會。

　　通過增加經濟回報，激勵公司開發針對性新藥，比如優先審批，延長ZL保護，放開定價權等。

　　建立保險和資助系統，防止小孩因為家庭收入低而失去使用有效治療的機會。

　　“治愈每一個兒童”是我們奮斗的目標，現在看起來或許有點不現實，但科學的發展是跳躍性的，抗生素出現之前，沒人相信很多感染是能被攻克的；疫苗出現之前，沒人相信傳染病是能被攻克的。近兩年來已經有了一些讓人欣喜的進展，比如CAR-T療法的出現，讓一部分兒童急性淋巴白血病患者從平均幾個月存活，變成90%完全緩解，癌細胞完全消失，他們又重新背起書包，回到了學校，回歸了正常的生活。

　　我相信這些都只是個開始，希望和你一起努力。