南京醫科大PLOS肺癌相關miRNA

　　8月19日，國際著名遺傳學期刊《PLOS Genetics》在線刊登了南京醫科大學、上海交通大學、河北北方學院等處的一項研究成果，題為“Reprogramming of Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts by miRNAs-Mediated CCL2/VEGFA Signaling”。這項研究表明，miRNAs介導的FOXO3a/VEGF/CCL2信號，在正常成纖維細胞（NFs）到癌癥相關成纖維細胞（CAFs）的轉換過程中發揮重要的作用，從而為開發新的肺癌診斷和治療方法，提供了進一步的支持。

　　這項研究的通訊作者是南京醫科大學腫瘤教研室主任、南京醫科大學腫瘤研究中心副主任束永前教 授。束教授長期從事臨床腫瘤疾病的診治，一直在臨床一線處理惡性腫瘤患者的各種疑難雜癥，能夠獨立診治各種惡性腫瘤，在長達23年的臨床及基礎研究時間 里，具有了扎實的腫瘤分子生物學理論和臨床診治經驗。目前是江蘇省腫瘤學碩士生、博士生學位授予點負責人，腫瘤學科學術帶頭人，共發表研究論文共70余 篇。

　　成纖維細胞是人體組織和腫瘤的一個重要細胞成分，可分為靜息的和活化的成纖維細胞。例如，成纖維細胞在愈合傷口部位高度活躍。活化的成纖維細胞侵入 病灶，并產生細胞外基質（ECM）作為其他細胞的支架。一旦傷口修復，活化的成纖維細胞就恢復到靜息的表型，它們主要是被稱為正常的成纖維細胞 （NFS）。人們普遍認為，腫瘤的發生不僅僅是由惡性腫瘤細胞決定的，而且是由活化的腫瘤成纖維細胞或癌相關成纖維細胞（CAFs）決定。CAFs可通過 分泌多種細胞因子、趨化因子和ECM，刺激癌細胞的增殖和進展。例如，生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子（TGF-ββ）、堿性成纖 維細胞生長因子2（FGF2），被認為在成纖維細胞活化中起著至關重要的作用。然而，對NFS轉換成CAFs的分子機制仍然研究甚少。

　　microRNA（miRNA）是一類小型非編碼RNA，在各種生理和病理過程中起著重要的調節作用。越來越多的證據表明，miRNA不僅在癌變過 程的癌細胞中，而且在成纖維細胞的過渡或活化中發揮調節作用。例如，miR-31、miR-214和miR-155的調控異常，可將卵巢癌中的NFs重編 程為CAFs。子宮內膜癌CAFs中的miR-148a下調，可刺激子宮內膜癌細胞的運動性。CAFs中miR-106b的上調，可促進胃癌細胞的遷移和 侵襲能力。miR-21是一個著名的致癌miRNA，在結腸CAFs中是顯著上調的，后者可導致大腸癌的生長和侵襲。然而，在肺癌中，miRNA如何參與 靜止成纖維細胞到CAFs的轉化，在很大程度上仍然是模糊的。

　　在這項研究中，研究人員打算確定介導NFs向CAFs轉化的各種因素，集中在miRNAs和分泌因子。與配對的NFs相比，研究人員在人肺癌來源的 CAFs當中發現了miR-1和miR-206的下調、miR-31的上調。miR-1、miR-206和miR-31的表達失調，可通過調節 VEGFA、CCL2和FOXO3a表達，促進NFs到CAFs的轉換。此外，研究人員在肺癌患者血漿中觀察到了miR-1和miR-206的下調、 miR-31的上調。

　　更重要的是，研究人員證明，抗VEGFA/CCL2或pre-miR-1、pre-miR-206和anti-miR-31的全身給藥，可顯著降低 腫瘤的血管生成。TAMs積累、腫瘤生長和肺轉移。總而言之，這些數據表明，miRNAs介導的FOXO3a/VEGF/CCL2信號，在NFs到 CAFs的轉換過程中發揮重要的作用，從而為開發新的診斷和治療方法，提供了進一步的支持。

　　今年以來，肺癌研究取得了一系列的進展。1月，來自斯坦福大學醫學院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學術期刊《EMBO Molecular Medicine》發表一項研究指出，隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能 顯著提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率。

　　美國托馬斯杰弗遜大學Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員發現，與正常細胞相比，Nit1在普通肺癌細胞中是顯著生產過剩的，而當Nit1被沉默時，肺腫瘤的生長受到抑制。他們的研究結果發表在2016年3月的《Oncotarget》雜志。

　　2016年5月，來自美國幾所主要大學和俄羅斯ITMO大學的研究人員，在肺癌細胞中發現了一些新的驅動突變（driver mutations），可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關研究結果發表在《Nature Genetics》雜志。