和平共生、感染致病、化為己用？病毒與人類之間的事

　　科學家們將寄居于人類體內或者表面的病毒統稱為“人類病毒組”（human virome）。它們不僅僅會入侵人體細胞，還會對其他微生物造成影響，，例如細菌。得益于基因組學的發展，我們已經發現了很多之前從未發現的病毒種類，它們存在于皮膚、腸道、肺部、血液……

　　值得注意的是，很多病毒并不會立即引發病變，它們保持“潛伏”特性，直至感染者免疫力下降。它們看似“無害”，但是解析未知病毒的致病機理和共生模式，有利于我們判斷對病毒采取不同的態度（防御或者忽視）。

　　如何發現新病毒？

　　病毒宏基因組學是當下鑒定新病毒、監控病毒變異的有效手段，它直接針對病毒遺傳物質進行研究，避開了傳統的病毒分離步驟。除了與已知病毒的基因組數據類似之外，更具有挑戰的是那些基因組并不能匹配成功的未知病毒。

　　對于這些未知，研究人員將病毒基因組編譯成蛋白芯片，以此篩查類似的病毒蛋白序列。因為相比于基因組，蛋白序列的變異速率相對較慢，所以匹配率更高。

　　借助宏基因組方法，科學家們已經鑒定了13個已知的人類多瘤病毒，并發現它們與免疫抑制移植神經、腎損傷、艾滋病以及皮膚癌有關。多瘤病毒多在兒童期入侵，它們不會立即發作，而是安靜潛伏等待免疫系統“懈怠”，再伺機猖狂。多瘤病毒是人類致病性病毒家族的典型“分子”，例如一些人乳頭狀瘤病毒會潛伏在健康成年皮膚上，而另一些特定的乳頭狀瘤病毒卻會導致宮頸癌。

　　人乳頭狀瘤病毒

　　指環病毒屬（anelloviruses）是一類很少被研究的病毒，被稱為是最常見的人類感染病毒。幾乎100%的成年人血液中都會檢測到這一類病毒。（文獻3）指環病毒會在嬰兒期就入侵人體，多數成員會進入血液引起持續的病毒血癥。因為家族內各病毒種類的遺傳背景差異較大，所以指環病毒能夠感染不同的組織，導致不同的結果。與人乳頭狀瘤病毒一樣，僅僅只有一部分指環病毒會引發疾病。

　　病毒長期的潛伏是否會對健康造成威脅還有待研究。目前并沒有直接證據表明，指環病毒是有害的。它們的普遍性、慢性感染的特征意味著這些病毒與我們是共同進化的。科學家們最新在嚙齒類動物和猴子模型上發現了指環病毒，這意味著我們可以借助動物模型對其致病性進行研究。

　　除了血源性病毒，科學家在健康人群的呼吸道和糞便樣本中同樣發現了很多病毒，特別是兒童，例如越來越多的指環病毒、小病毒（parvoviruses）、細小核糖核酸病毒（picornaviruses）、picobirnaviruses等。這些新病毒的挖掘意味著，即便再健康，我們身體內也會潛伏有一些慢性感染病毒。

　　如何評估病毒的致病性？

　　我們通常較為關注的是實際正在或者將要造成廣泛流行負擔的病毒，例如HIV、HCV以及Zika病毒。考慮到大多數感染者并沒有表現出病癥，所以科學家們需要首先確定它們是否存在致病性以及致病能力。

　　為此，早在19世紀末，德國醫生和微生物學家Robert Koch建立了一套體系，并沿用至今。這一體系涉及4個標準：第一，病原體僅僅存在于患者人群中；第二，能夠從患者身上分離；第三，接種該病毒會引發疾病；第四，可以從接種患者體內再次分離出病毒。

　　但是，檢測病毒致病性并不容易。首先，許多病毒并不能被提取和體外培養。此外，考慮到無法在健康人體上進行接種試驗，科學家們需要采用動物模型，例如恒河猴、小鼠，但是很多病毒僅僅感染人類。另外，研究人員可以將病變組織（患有肝炎的肝臟、腦炎的大腦）作為樣本，一旦檢測到病毒，則可以作為其致病性的直接證據。考慮到病變組織有限，所以一般以血液樣本為主。

　　病例對照研究（case-control study）也可以用于病毒致病性研究，通過比較患者和未患病者之間的病毒檢測率，分析病毒與該并的關聯性。但是該方法需要控制影響兩組對象的其他變量保持一致，例如年齡、地理位置、性別、社會經濟地位等。

　　大多數病毒并不表現出絕對的致病性或者無害性，它們會針對不同的個體、不同的免疫狀態反映出不同的結果。病毒致病的概率越小，越需要擴大病例對照研究量。

　　病毒也有好的一面

　　初生嬰兒呼吸道、胃腸道受病毒感染很常見，且一般不會引發病癥，這主要得益于通過胎盤以及母乳吸收的抗體。這樣的減毒感染會建成天然的疫苗屏障，用于抵御成長期可能接觸到的更加致病的相關病毒。

　　共生病毒也可以為防御其他病原體入侵，例如，GBV-C（一種與HCV病毒屬于同一家系的病毒）、Zika病毒和登革熱病毒已經被發現能夠減緩艾滋病病毒感染的病癥。（文獻6）研究表明，艾滋病患者感染GBV-C病毒后，其存活期會明顯延長。科學家們推測，這是因為GBV-C抑制HIV復制。

　　病毒感染的另一個潛在好處是它“熱衷”于分裂快速的細胞。這也是科學家們研發溶瘤病毒對抗癌癥的基礎，通過改造病毒使其特異性地感染腫瘤細胞，并在腫瘤內溶瘤性復制使其裂解，實現免疫治療作用。

　　約8%人類基因組來源于逆轉錄病毒

　　逆轉錄病毒一旦進入宿主細胞，會將其遺傳物質插入宿主基因組中，并利用細胞中的物質和能力以及宿主DNA復制、轉錄和翻譯能力進行擴增繁殖。其中，有一些病毒基因會被人類基因組“捕獲”，從而負責宿主相關生理過程。

　　內源性逆轉錄病毒表達的蛋白可以與細胞受體結合，從而保護其他外源性病原體的入侵。一些內源性逆轉錄病毒的膜融合活動對于宿主某些生理功能不可或缺。例如，一些內源性逆轉錄病毒表面的包膜蛋白有利于促進滋養層細胞與胎盤中調節母體與胎兒實現營養、氧氣交換的細胞結構融合。

　　近期，有研究團隊證實，病毒蛋白合胞素（syncytin）除了促進胎盤發育之外，還有利于肌肉纖維形成過程中成肌細胞的融合，參與肌肉的形成。

　　人類病毒組的研究意義

　　對血液、咽拭子標本以及糞便等樣本的檢測有利于更好地預防和控制傳染病流行。快速鑒別致病病原體可以減少不必要的抗生素使用，從而減緩耐藥性病菌的產生和擴散。

　　同時，基因測序、大數據分析等技術的更迭有助于病毒組信息庫逐步擴大和完善。基因組分析可以用于衡量不同區域的病毒流行情況。這些信息有利于確定致病病毒，從而確保疫苗等防御手段的快速跟進。對人類病毒組的研究有利于弄清楚病毒致病的機理、模式，從而預估病毒大流行的趨勢，實現早期防御。