Nature子刊：能殺死癌細胞的“鐵死亡”療法是怎么一回事？

　　細胞有很多種死亡方式，包括凋亡、自噬和壞死。近年來，“鐵死亡”（ferroptosis）作為一種新的細胞壞死方式逐漸進入了人們的眼簾。不同于通常的細胞壞死，鐵死亡是一種受調控的壞死過程。

　　鐵死亡是由于膜脂修復酶——谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的積累所致，而這一積累過程需要鐵離子的參與。多種物質和外界條件可引發鐵死亡。小分子erastin通過抑制質膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體，降低了細胞對胱氨酸的獲取，使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻，進而引發膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外，另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發鐵死亡。當GPX4基因被敲除后，小鼠會因出現腎衰竭而死亡。

　　鐵死亡與腫瘤抑制、神經元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關。站在藥物研發的角度，我們可以促進鐵死亡，以清除有害的癌細胞、病毒感染的細胞等；或者抑制鐵死亡，以保護健康細胞。當然，這一切可能的治療思路都需建立在對鐵死亡機理的理解上。

　　最近，德國亥姆霍茲慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）的科學家們發現了鐵死亡發生過程中的一個關鍵蛋白——ACSL4，并且找到了能夠有效抑制鐵死亡過程的小分子抑制劑。他們的成果發表在近期的《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。

　　研究人員首先以小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）為實驗對象，發現當ACSL4基因被敲除后，上述細胞在RSL3的誘導下便不會再發生鐵死亡。ACSL4是長鏈脂酰CoA合成酶（ACSL）家族的一員，在體內催化合成脂酰CoA，作為脂肪酸分解代謝的第一步反應。不同于ACSL4，在MEF中敲除ACSL家族的其他酶并不會引起鐵死亡。

　　ACSL4在功能上有什么特別之處呢？原來，ACSL4將長鏈多不飽和脂肪酸活化，以參與膜磷脂的合成。其中，ACSL4能將花生四烯酸和腎上腺酸分別合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，以使其參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負電膜磷脂的合成，成為其一部分。這些膜上的長鏈多不飽和脂肪酸常常可被氧化，特別是在RSL3等因素的誘導下，從而引發細胞的鐵死亡。