無創DNA產前診斷之父盧煜明：尿液查癌或將代替活檢

　　5年前發明NIPT技術讓孕婦抽血測胎兒基因

　　目前代替羊水穿刺90多國家數百萬孕婦運用

　　研發液體活檢，下一步用于鼻咽癌、肺癌等癌癥篩查和治療

　　血液里的DNA可篩查出淋巴癌、鼻咽癌，還能監測器官移植的排異和傷者受傷程度？未來用尿液里的DNA診斷癌癥？

　　這樣的思路并非天馬行空，而是來自獲得稱為“中國諾貝爾獎”的未來科學大獎首屆得獎者盧煜明。

　　因為5年前發明了無創DNA產前診斷技術（以下簡稱為NIPT），使得全球90多個國家的數百萬孕婦不用再羊水穿刺，無需創傷就可進行產前胎兒基因監測，香港中文大學教授盧煜明獲得了未來科學大獎的“生命科學獎”。

　　在接受廣州日報專訪時，他透露了自己尚未發表的最新科研成果：通過新技術對兩萬名香港人篩查，鼻咽癌早期發現的概率比以前高三倍，死亡率有望降一半。

　　現在，盧煜明正逐步實現他的奇思妙想。

　　兩個月前，獲得2016年諾貝爾生理或醫學獎提名的盧煜明與這一榮譽失之交臂。

　　研究靈感

　　從方便面到《哈利·波特》

　　對其他人來說，或許有些許失落，對盧煜明來說，似乎都在局外。

　　到了約定采訪時間，盧煜明從實驗室走出來，帶著略微含蓄的微笑和記者握手。

　　他在上周剛發表了一篇科研論文。每天他都會不停在網上刷，看有多少人閱讀，有沒有科學媒體報道這篇論文。相比能否獲獎，這件事讓他更緊張。

　　盧煜明，生于香港，于牛津大學獲得哲學博士及醫學博士學位。分子生物學臨床應用專家。現為香港中文大學李嘉誠健康科學研究所所長、李嘉誠醫學講座教授兼化學病理學講座教授。

　　2016年，對盧煜明來說，是豐收的一年。他成為未來科學大獎的首屆得獎者，這個獎被稱為“中國諾貝爾獎”。也是今年，他獲得了“引文桂冠獎”，這個獎自2002年以來已經成功預測了39位諾貝爾獎得主。

　　關于盧煜明研究的兩個最著名的段子，都跟靈感有關：一個是他從自己煮方便面中獲取靈感，把血漿煮沸后，在孕婦血液中找到胎兒DNA，從而發明了無創DNA產前診斷（以下簡稱為NIPT），孕婦產檢時不必再使用風險較大的羊水穿刺技術；另一個是他在和太太一起看電影《哈利·波特》時，從片頭一閃而過的大寫字母“H”受到啟發，解決了從母體血漿中繪制人類胎兒基因組圖譜的難題。

　　在有些人看來，關于“煮面”法發現DNA的事，說起來好像比較有趣，但也無意間破壞了科研的嚴謹感，說這個發現像“游戲”，這讓盧煜明的成功戴上了一頂“幸運”的帽子。

　　而盧煜明只是說，“其實在科學上，也需要天時、地利、人和”。

　　血液DNA

　　可篩查鼻咽癌等癌癥

　　對于NIPT的研究緣起，他簡單地描述道：當時他在牛津大學做醫學生時，知道孕婦要做很多檢查，其中一項就是抽胎兒羊水做監測。這項手術有0.5%的流產風險。他當時就想有沒有辦法從孕婦的血液中找到胎兒的細胞，這樣就免去抽羊水存在的風險。

　　1997年，在英國待了13年的盧煜明回到中國香港，正式開始NIPT技術的研究，也就有了“煮面”原理發現孕婦血液中有胎兒DNA的故事。

　　十七年前，盧煜明的一個好友因鼻咽癌去世。他說，在香港男性當中，每39人就有1人一生中會患有鼻咽癌。這些都促使他“想早點發現，救助更多的生命”。

　　在“煮面”發現DNA后，盧煜明的想法應接不暇，他設想將來把胎兒和癌癥的檢測進行 “嫁接”。這是從他收治的一個案例得到的啟發。

　　一名孕婦想通過NIPT技術看自己的胎兒是否健康。在檢查她的血液后，發現有很多不正常的染色體不是源于胎兒，而是淋巴細胞。最后發現這個孕婦其實患有淋巴癌。在經過一段時間治療后，血漿檢查就沒有這個信號。

　　“為什么不通過檢測血液中癌細胞DNA的含量、動態變化及其他特質來診斷是否癌癥呢？”在相同的理論支持下，他當時就決定把癌癥和胎兒研究同時做。這一技術，現在被稱為“癌癥的液體活檢”。

　　盧煜明說，目前，這一技術應用得最好的是鼻咽癌方面。他現在剛剛完成了這一研究，用這一技術去篩查鼻咽癌。

　　雖然這篇文章目前還沒發表，盧煜明“忍不住”要告訴讀者一些早期數據。他從兩萬個香港人中間進行了篩查，通過數據可以看到，使用這項技術后，“鼻咽癌早期發現的概率比以前高三倍。如果將來用這個技術來篩查鼻咽癌，我相信鼻咽癌的死亡率將降低一半。”

　　肺癌患者

　　無須試藥可預估效果

　　除了做癌癥診斷，這項技術還能幫助確定治療方案、監測治療效果。比如肺癌，這也是盧煜明正著力研究的癌癥種類，“現在40%的中國非小細胞肺癌患者，癌細胞內存在某種基因突變。如果確定有這個突變，就可以做標靶治療，我們知道標靶治療非常昂貴。以前要先試藥，現在通過液體活檢，就可以預估藥物治療的效果。”

　　現在已經有早期數據顯示，有多種癌癥可以通過這個技術來進行早期篩查。不過，看起來盧煜明對這個數字并不滿意。剛開始做癌癥檢測實驗的時候，他是“一個一個來”，每一種癌癥都要用一套專屬的方法來做。“這樣效率太低了，”盧煜明說，“有沒有可能用同一個方法來實現？”

　　這也是盧煜明給自己提出的攻堅目標。

　　尿液DNA

　　查癌或將代替活檢

　　盧煜明對DNA的想象發揮到了極致，甚至他自己也承認是在“玩”。

　　十幾年前，他聯想到如果孕婦懷的是男孩，那么母親的血漿里應該有男性染色體。那么男性的器官移植給女性，女性的血漿里會不會出現男性染色體。試驗后證實了他的猜想：器官移植如果發生排異，實驗數據就會升高。如今，他的這一猜想已在國際上得到應用。

　　幾年前，他拿自己的三個同事做實驗。發現三個人做完同樣運動后，其中一個顯得最累，還受了傷。測試后，最累的同事血漿的DNA水平最高。盧煜明聯想到，這可不可能用來做受傷的指標？比如因交通意外進來的病人，通過檢測血漿DNA，數據越高的，死亡的概率就越高。

　　他還做過一個“瘋狂”的實驗。緣由是他的分析，“我們每天吃的東西，食物的DNA會不會也在我們的血液里出現？”他讓同事們喝了一種DNA含量最高的牛奶。最后的結果是，有百分之十的人血漿里真的發現了牛的DNA。

　　“未來可能用尿液DNA就能診斷癌癥。”目前，盧煜明正在用排序技術做尿液檢測。他認為癌癥患者的尿液里，應該也有癌癥細胞的DNA，那將來還可能用尿液來診斷癌癥。

　　“現在已經可以血液檢查，尋找癌細胞凋零后的DNA來診斷是否患癌。還能精準判斷癌癥的種類、輕重。如果這項技術成熟應用，現在癌癥診斷中普遍使用的手術活檢及穿刺活檢將失去江湖地位。”

　　對話

　　談應用

　　“從2011年到現在，價格已經降低很多。這個剛在美國推出時是2700美元。內地現在可能是2000元人民幣以下。”

　　有多少人使用無創DNA產前診斷技術？

　　盧煜明：全球超過90個國家和地區，每年有幾百萬孕婦使用。

　　在香港特區有40%的孕婦在用。在美國，這個技術已經在醫保系統內，很多醫院里，運用傳統羊水穿刺技術的孕婦比例減少了40%左右。最近，英國無創產前診斷也列入國家醫療系統之內。

　　NIPT價格較高，會不會妨礙它的廣泛應用？

　　盧煜明：從2011年到現在，價格已經降低很多。這個剛在美國推出時是2700美元。內地現在可能是2000元人民幣以下。

　　未來幾年會更加大眾化。另外，如果做的人越來越多，可以用機器人來代替人工操作。

　　談科研

　　您從煮面中獲得科研靈感，很像游戲？

　　盧煜明：我沒覺得研究是工作。對我來說，是興趣愛好，也是游戲。

　　我們每一天都和全世界的科學家在競爭，就像每天舉行奧林匹克競賽。作為一個科學家要保持靈感，不能太累。一定要在放松的狀況下，可能是在散步，在看電影，甚至是剛睡醒時，會有一些新的主意。

　　您用什么方法判斷科研工作者的價值？

　　盧煜明：我不用指標、KPI來衡量科研價值，對我來說，主要是看這個東西值不值得做，然后思考怎么做。

　　談歸來

　　“因為我是中國人，我的將來肯定也在中國。”

　　1997年您為什么選擇回香港？

　　盧煜明：因為我是中國人，我的將來肯定在中國。一個人在異鄉，始終覺得是一個過客。其中有很多的困難，感受很強烈。在英國13年，我一直在等回來的機會。

　　1997年香港回歸，我看報紙發現有適合的位置，就申請回來。

　　談韓春雨

　　“如果用一些人為的方法，去取得這個名聲，那名聲是非常短暫的。”

　　韓春雨事件引起爭議，您怎樣看科學重復性？

　　盧煜明：我覺得科學的重復性非常重要。如果不能客觀地去重復一個研究，這個研究就沒有價值。一個科學家的名譽，是建立在他做的東西是否誠實，是否能被重復。年輕科學家一定要謹記這一點。如果用一些人為的方法，去取得這個名聲，那名聲是非常短暫的。

　　談諾獎

　　“評價是人們給的，不是自己去爭的。”

　　跟今年的諾貝爾獎失之交臂，會不會備受打擊？

　　盧煜明：從以往的經驗看，有一部分“引文桂冠獎”獲獎人能拿到諾貝爾獎。我告訴他們，這個概率是非常低的。諾貝爾獎是一個客觀的決定，并不是我們可以控制的。一個科學家可以做的是，在自己的能力內把自己的工作做得最好。評價是人們給的，不是自己去爭的。

　　手記

　　有設計“野心”的科學家

　　出生在香港、求學在英國的盧煜明并不擅長講普通話，聽到記者說這篇報道的讀者可能會有更多并不懂粵語和英語的人，將近兩個小時的采訪，他堅持用普通話講下來。

　　看到記者出現困惑的表情時，他馬上停下來想一想，充滿抱歉地笑著說：“再重新說一遍，我普通話不太好，這個需要一點時間轉換。”

　　盧煜明出生在一個“文理兼容” 的家庭，父親是一名醫生，母親是音樂老師。從小，父親在做會議發言彩排時，會考驗盧煜明，讓他幫忙準備幻燈片。耳濡目染，盧煜明從小就表現出醫學方面的濃厚興趣。同時，他也接受來自母親的音樂熏陶。不過，最終他覺得比起彈鋼琴來說，設計一種演奏方法更有趣。

　　一個具有設計者“野心”的人，思維的速度和跳躍度并非常人能及。

　　盧煜明喜歡“頭腦風暴”、“思維碰撞”。

　　采訪的過程中，他會拋出一個個的問題——“什么東西不用煮可以吃，又能盡可能保持它在人體內的DNA數量？”“胎兒出生后，孕婦體內胎兒的DNA去哪了？”

　　也許這是對別人的提問，也許這是他從沒停止的、對自己的發問。正是這種力量，讓盧煜明的研究永無止境。