Science特刊！欽倫秀教授：精準腫瘤學的挑戰和前景

　　精準腫瘤學的目標是選擇最有可能受益于藥物或其他治療方式的具有共同生物學基礎的患者群體。它包括精準預防（癌癥風險檢測和預防性干預），精準診斷（早期檢測和診斷，分子分型）和精準治療（分子靶向治療，預后監測以及精準手術）。但是，在精準腫瘤學成為常規臨床實踐之前，仍需克服許多挑戰。

　　腫瘤細胞分子譜的研究進展引領著癌癥治療進入一個新的時代，其中建立的臨床病理指標以及分子譜都被應用于精確地針對每個患者的需求創建診斷、預后和治療策略——術語稱為“精準醫學”。腫瘤學可能是提升精準醫學近期影響的最好選擇。因為癌癥是一種基因組疾病。

　　精準腫瘤學的影響

　　在狹義上，精準腫瘤學旨在基于組學數據（例如基因組學，蛋白質組學和代謝組學分析）和組織病理學來了解腫瘤類型，階段和分期，從而進行個體化治療。此外，基于影像學、細胞學、病理學以及分子圖譜分析的精準手術也是精準腫瘤學的重要組成部分。

　　對于具有顯著遺傳易感性的家族性癌癥，通過對特定遺傳標記的檢測可以確認是否為患癌高風險人群。在這些情況下，預防性干預是降低癌癥風險的最有效策略，例如攜帶BRCA 1/2突變的患者的雙側預防性乳房切除術和卵巢切除術。除了預防性外科手術外，還可以考慮化學預防。

　　預測手術治療轉移性復發的風險是一個要重要的考慮因素。許多實體惡性腫瘤中轉移風險的標志基因都已經被確定。一些基于RNA表達的多基因panel的檢測可用于預測復發，并且能夠確定哪些輔助療法可以降低復發的風險。

　　在考慮哪些患者進行靶向治療以及有效治療策略的監測時，腫瘤標志物十分關鍵。它們可以通過監測疾病進展和療效，鑒別疾病階段和亞型，以及預后來提高臨床診斷的準確性。

　　過去的十年中，一些新的穩定的靶向治療藥物逐漸被發現。血管生成抑制劑是一類旨在針對腫瘤減緩心血管生長的藥物，已被證明對許多晚期和侵襲性癌癥的成功治療具有重要作用。最近，靶向免疫檢查點（例如PD-1 / PD-L1途徑）已經在臨床試驗中顯示出對晚期黑素瘤，腎和肺癌有一定效果。

　　判斷預后的生物標志物可用于評估靶向治療對于患者的療效，對于治療決策有著顯著影響。乳腺癌患者HER2基因擴增表明曲妥珠單抗（赫賽汀）治療可能對其有效果。此外，EGFR激酶結構域中的突變預測了肺癌患者對厄洛替尼或吉非替尼治療的敏感性； 相反，KRAS基因中的突變預示著肺癌患者不會對這類抑制劑起反應。

　　精準醫療理念應用于精準手術的新型范例也已經出現，其特征在于優化療效實現手術的安全性和最小的侵入性。除了使用影像學評估、細胞學和病理學描述來評估術前和術中腫瘤侵入周圍組織的程度，其他新型技術最新也得到了應用，包括射頻光譜，光學相干斷層掃描（OCT）和分子切緣分析（例如，使用iKnife的分子圖譜）。這些模式組合提供了檢測癌癥擴散的理想手段。

　　精準腫瘤學的挑戰

　　不同個體之間以及同一個體中的不同腫瘤之間的遺傳異質性是精準腫瘤學成為有力技術的主要原因。應用精準腫瘤學的主要挑戰包括理解和表征原發性腫瘤內和其轉移灶中的遺傳異質性。在腫瘤進展期，腫瘤細胞具有較強的可塑性，導致了表型的不斷變化。每個患者的癌癥基因型的發展也不一樣。癌細胞的可塑性和它們隨時間增加的新的遺傳突變能力是精準癌癥治療中最具挑戰的問題之一：一個癌癥患者需要針對多少個靶點進行治療？

　　癌癥是具有多種遺傳突變可能性的復雜疾病。分子水平上的深入理解已經開始影響癌癥的風險評估，診斷手段和治療策略，包括增加使用小分子藥物和設計用于抵抗特異性分子驅動因子影響的抗體。識別驅動癌癥發展和生長的遺傳變異是精準腫瘤學的核心，它使得針對腫瘤的遺傳變異進行治療成為可能。最近，大量的癌癥基因組學研究提供了對癌癥的潛在生物學特征的描述，包括癌癥生物標志物和治療靶標以及致癌因子的鑒定。這些研究結果對腫瘤的精準診療有著重要的影響。

　　精準腫瘤學中的一個主要問題是需要對遺傳和基因組分析進行嚴格的質控，這些分析必須是經過驗證的、標準化的、可重復的。目前，遺傳和基因組分析技術對于常規臨床實踐來說太復雜，生物信息學和分析工具還不夠精確。在廣泛應用于臨床前，這些技術還需要不斷改進。

　　另一個挑戰是識別正在導致患者癌變的遺傳突變，以及參與特定信號傳導途徑的基因或蛋白質產物是否適于治療性干預。此外，發生對腫瘤免疫/炎癥反應的微環境在癌癥進展和治療的成敗中也發揮著關鍵作用。

　　癌癥基因組學及其在臨床中的應用存在顯著差異。在大規模基因組測序下，也只有腫瘤類型和大小等少量的臨床數據是可用的。臨床數據的準確性是有限的，并且常常缺少關鍵的臨床信息，例如診斷時的腫瘤分期，腫瘤分級，組織類型，復發類型和存活時間等。因此，腫瘤學家，病理學家和放射科醫生，以及內科，外科和腫瘤放射治療專家之間需要更好的協作。同時，將基因組臨床研究的數據標準化，更易于清晰的與患者就診記錄進行相互參考。

　　據估計，每個癌癥患者存在5-6個遺傳突變位點，但對于不同個體和不同腫瘤存在著差異。基因突變的類型和數量的復雜性可能是精準腫瘤學研究的一大障礙。基于單個基因的靶向治療是否足以攻克癌癥這種復雜的疾病一直飽受質疑；針對單基因突變的療效幾乎總是短暫的。我們目前還不知道有多少驅動基因是需要通過同時或者連續的靶向治療才能清除癌細胞。雞尾酒療法是一種提高療效的治療方式，但對于臨床提出了更大的挑戰：哪些遺傳突變或途徑是需要靶向治療的，以及如何避免對正常細胞的毒害？

　　此外，有廣泛的證據表明癌細胞可以適應和逃避靶向藥物，還可以通過突變的目標基因或通過激活代償途徑繞過藥物的抑制作用。然而，這些理論中很少被充分表征或在臨床中應用以抵抗耐藥性。此外，微環境在藥物敏感性中的作用仍是進一步探索的主題。

　　隨著癌癥基因組學的發展，科研工作者開始篩選和鑒定用于早期檢測和診斷，分子分型和癌癥預后的疾病相關和/或特異性的遺傳改變（生物標志物）。盡管已經發現了一些基因或分子標記，但是只有少數的癌癥患者能夠在監測反應和腫瘤復發中受益于這些生物標志物。如何選擇可能對特異性靶向治療有療效的癌癥患者仍受制于遺傳和分子生物標志物的缺乏。

　　總結

　　雖然基因組測序是精準腫瘤學的一個重要方面，但是還有包括預防、診斷和治療等更多的領域。精準腫瘤學的到來并不意味著循證醫學的結束。相反，我們期待著精準腫瘤學能帶來更好的臨床試驗的設計，完善的臨床診斷和更精確的治療。

　　綜上所述，精準腫瘤學的目標是選擇最有可能受益于靶向治療或其他治療方式的具有共同生物學基礎的患者群體。我們有必要在分子水平上了解癌癥對于精準腫瘤學的實效，并使其成為常規臨床決策和實踐中標準化，有價值的部分。