施貴寶將放棄申請加速審批Opdivo／Yervoy組合用于一線肺癌

　　【新聞事件】：日前施貴寶宣布根據對現有數據的分析將放棄申請加速審批Opdivo/Yervoy組合用于一線肺癌，為了保證現在進行的三期臨床實驗結果的可靠性施貴寶說將不會透露更多細節。因為FDA上周出人意料地受理了主要競爭對手默沙東的Keytruda/化療組合（培美曲塞加卡鉑）用于晚期肺癌的一線治療，今天這個決定更加拉開了施貴寶與默沙東在一線肺癌這個主要戰場的差距。首此消息影響，施貴寶股票在股市停盤后下滑6%，50億美元市值灰飛煙滅。

　　【藥源解析】：去年ASCO公布的Checkmate012數據顯示Opdivo/Yervoy組合在PD-L1>1%的一線肺癌患者有57%應答率，與Keytruda/化療組合的55%應答率類似。雖然不同臨床試驗無法直接比較，但在晚期肺癌患者產生50%以上應答率不是件容易的事情。另外Opdivo/Yervoy組合已經獲得一線惡黑標簽，并在PD-L1高表達肺癌患者（>50%）有高達92%應答率，所以施貴寶放棄加速審批（主要根據高應答率）有點出人意料。

　　一個原因可能是PFS表現不盡人意。在單方的一線肺癌三期臨床試驗Checkmate026中，Opdivo不僅沒有改進總PFS，甚至在PD-L高表達（>50%）人群也未能改進PFS。雖然已有數據顯示Opdivo與Keytruda性質高度類似，但是一線肺癌確實可能有所不同，至少對改進PFS有差別。另一個因素可能是副作用太大，O/Y組合雖然提高應答率，但副作用也相當嚴重。

　　這個決定更加鞏固了默沙東在一線肺癌的霸主位置。去年Keytruda獲得PD-L1高表達一線肺癌標簽。雖然這類病人只占25%，但無論從機理還是臨床數據看這是對PD-1療法最敏感的人群，也是真正能為廠家貢獻利潤的人群。Keytruda/化療組合如果獲得加速審批其它PD-1抗體會受到進一步擠壓。阿斯列康的PD-L1/CTLA4組合的三期臨床今年上半年可望揭曉，但tremelimumab似乎比Yervoy毒性還大、但療效還略差，所以難以對Keytruda造成真正威脅。羅氏的PD-L1抗體Tecentriq可能成為Opdivo的有力挑戰者。

　　這個決定也令Yervoy這個史上第一個檢查點抑制劑的價值有所下降。Yervoy一線惡黑已經被Keytruda取代，如果不能幫助Opdivo在一線肺癌收復一些失地，其作用會大打折扣。當然如果三期臨床顯示OS優勢還會對競爭有所影響，但從現有數據看Yervoy屬于出師未捷身先死的一類藥物，在ZL過期前已經開始逐漸失去商業價值。