綜述：代謝組學在疾病中的應用

　　 代謝組學經歷了迅猛的技術演化在過去二十年。尤其是廣泛靶向代謝組學技術的新起，實現一次性檢測堅定上千種物質，同時能夠定量。整合了非靶向和靶向代謝物檢測技術的優點，創造性實現了高通量、高靈敏度靶向代謝物檢測，為定性、定量檢測大批量、低豐度代謝物提供了高效的方法。

　　 應用代謝組學的定義事件的預測生物標志物代謝疾病的疾病。越來越多的作為一個了解這些疾病的病理生理機制的藍圖。文章對該領域廣闊的未來和挑戰進行了闡述。

　　 1.代謝組學——即對細胞、組織或整個生物體的小分子代謝產物進行綜合全面的分析，在過去二十年間取得了飛速的進展；

　　 2.代謝組學技術的發展，使其可被用于尋找心血管代謝疾病的預測性生物標記物；

　　 3.代謝組學可用于研究代謝疾病的發病機制；

　　 4.討論了代謝組學的進展及未來面臨的挑戰。

　　基于“廣泛靶向代謝組平臺”，實現了高靈敏度、廣泛靶向的代謝物鑒定。 該平臺可進行脂溶、水溶性代謝物，低豐度次生代謝物的準確定性和精確定量，并結合多元商業軟件及自建分析流程搭建了基于代謝組的多組學數據整合分析流程。近兩年利用該技術在Nat Genet、Nat Commun、PNAS、Plant Cell、Plant J、Mol Plant、Curr Opin Plant Biol等雜志發表論文多篇，代表著代謝組學研究最新發展方向。

　　交流方式：郵箱：qinyyzj@163.com ；QQ: 896374469

　　代謝組學在醫學領域的應用方向和例子

　　一.代謝組學在醫學領域的應用

　　predictive biomarkers：尋找疾病風險因子，為疾病預防研究提供新思路。

　　diagnostic biomarkers：尋找疾病分型和發展階段診斷因子，為臨床無創快速確診提供新指標。

　　prognostic biomarkers：尋找疾病治療后評判指標，為制定疾病治療方案提供評判標準。

　　文章：代謝組技術尋找頭頸癌的腫瘤標志物

　　Xu, Y., Zheng, X., Qiu, Y., Jia, W., Wang, J., & Yin, S. (2015). Distinct metabolomic profiles of papillary thyroid carcinoma and benign thyroid adenoma. Journal of proteome research, 14(8), 3315-3321.

　　利用非靶向代謝組技術對57例乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、48例良性甲狀腺瘤（BTA）和33例喉鱗狀細胞癌的癌組織和癌旁組織進行檢測，對差異代謝物進行分析找出頭頸癌的腫瘤標志物。

　　研究結論：

　　1、PTC和BTA癌組織和癌旁組織比較，分別發現46和44種差異代謝物。

　　2、兩種腫瘤中共同發現的差異代謝物，主要包括糖酵解、氨基酸代謝、一碳代謝、色氨酸代謝相關代謝物質。

　　3、兩種腫瘤中特異的差異代謝物：PTC中嘌呤和嘧啶代謝顯著升高；BTA中脂肪酸和膽汁酸增加。

　　文章2：發現前列腺癌重要標志物-肌氨酸

　　Sreekumar, A., Poisson, L. M., Rajendiran, T. M., Khan, A. P., Cao, Q., Yu, J., ... & Nyati, M. K. (2009). Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature, 457(7231), 910-914.

　　實驗設計：利用代謝組學技術，獲得262個臨床樣本（59個活檢陽性，51個活檢陰性作為對照）代謝組數據，通過代謝物差異分析找到前列腺癌的標志物，利用分子生物學手段對該標志物進行驗證。

　　研究結論：

　　1、從262個臨床樣本（59個活檢陽性，51個活檢陰性作為對照）中檢測到 1126個物質，其中175個為已知物。

　　2、代謝物差異分析找到良性前列腺癌、臨床局限性前列腺癌、轉移性癌診斷生物標志物。

　　3、進行生物標志物驗證實驗。敲除甘氨酸-N-甲基轉移酶使肌氨酸的含量降低，前列腺癌入侵性也隨之降低。外源增加肌氨酸或者敲除肌氨酸降解酶，肌氨酸的含量上升，良性前列腺上皮細胞表現出入侵的表型。

　　4、利用生物信息學分析和分子生物學技術找到關鍵代謝通路。雄性激素受體和ERG基因一起作為肌氨酸途徑的調控元件。

　　二.疾病病理機制研究：找到發病機制，為治療該疾病提供靶點

　　文章：慢性疲勞綜合征的代謝特征研究

　　Naviaux, R. K., Naviaux, J. C., Li, K., Bright, A. T., Alaynick, W. A., Wang, L., ... & Gordon, E. (2016). Metabolic features of chronic fatigue syndrome. PNAS, 113(37), E5472-E5480.

　　加州大學圣地亞哥醫學院研究團隊利用代謝組學技術，獲得84名受測對象的血漿代謝組數據，開展男性、女性代謝差異研究和尋找該疾病的診斷指標。

　　研究結論：

　　1、血漿中612種代謝物（63種代謝通路）CFS患者有20種異常，其中8％的被測試診斷代謝物降低，與代謝減緩的癥狀一致，診斷準確率超過90％。

　　2、CFS患者擁有客觀可辨認的化學特征，即無論男女，可以直接提供小分子信息的目標代謝物，其25％的代謝異常可用于CFS的診斷，75%代謝異常因人而異，可用于個性化治療。

　　研究意義：揭示了CFS生物學原理，并為開發CFS新型治療方法提供了思路

　　三.中西藥藥效研究：確定藥物藥效，縮短臨床時限，降低新藥研發經費

　　文章：蘇拉明能逆轉成年老鼠的自閉癥狀

　　Naviaux, J. C., Schuchbauer, M. A., Li, K., Wang, L., Risbrough, V. B., Powell, S. B., & Naviaux, R. K. (2014). Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy.Translational psychiatry, 4(6), e400.

　　背景介紹：名叫蘇拉明的藥物最初是研發用于治療非洲昏睡癥，科學家發現它能減輕與自閉癥相關的神經元應激反應增強。

　　實驗設計：通過代謝組學技術，檢測（疾病模型組、藥物治療組、對照組、給藥五周后）四組小鼠血漿代謝物差異，開展蘇拉明的藥效研究。

　　研究結論：

　　1、研究工作者取經蘇拉明和生理鹽水治療后小鼠第二天的血液進行代謝組研究，測到478種代謝物分別參與44條代謝通路。

　　2、PLSDA分析發現對照和動物模型組間差異明顯，經蘇拉明治療后代謝基本恢復正常。五周藥物代謝完后，蘇拉明治療組恢復疾病模型組代謝特征。聚類分析發現對照組與蘇拉明治療組代謝指標非常接近。

　　3、通過代謝通路富集分析發現與自閉癥狀最相關的代謝通路為嘌呤代謝通路。

　　研究意義：這項研究增加了發現自閉癥療法的希望，暗示自閉癥的某些特征并非是永久性的，甚至有可能在成年之后治愈

　　四. mGWAS研究：全基因組測序與代謝組結合，從基因、代謝雙角度解釋疾病成因，深度挖掘疾病代謝通路。

　　文章：遺傳因素對人類血液代謝的影響

　　Shin, S. Y., Fauman, E. B., Petersen, A. K., Krumsiek, J., Santos, R., Huang, J., ... & Walter, K. (2014). An atlas of genetic influences on human blood metabolites. Nature genetics, 46(6), 543-550.

　　實驗設計：通過代謝組學技術，獲得來自包括兩個歐洲種群里7824個成人的代謝組數據。利用重測序獲得人類SNP信息。基于代謝組數據和重測序SNP信息，開展mGWAS（代謝組全基因組關聯分析）研究。

　　研究結論：

　　1、通過LC/MS和GC/MS在兩個歐洲種群里7824個成人的血漿和血清里檢測到529個物質。并成功鑒定了330個物質的結構。

　　2、利用代謝組數據和重測序結果進行mGWAS分析，找到145個與代謝物相關的位點。

　　3、構建了來自60條不同代謝網絡的397個代謝物與131個遺傳位點的關聯分析網絡圖。

　　4、在苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸代謝通路找到12個新發現的位點，涉及多巴胺和5-羥色胺的合成，與關鍵腦功能相關。

　　5、通過人類血液中的代謝數據與相關基因表達、遺傳信息和已知的復雜疾病位點整合，該研究對遺傳變異在血液代謝多樣性的作用上提出了新的見解，并為新藥研發和疾病機制的研究提供了新思路。