一文詳解：非小細胞肺癌鉑類化療預后及預測性標志物

　　近十年，以鉑類為基礎的化療是治療晚期非小細胞肺癌的主流方案，這在一定程度上延長了生存期。無論在早期還是晚期非小細胞肺癌，回顧性分析中都出現了許多臨床相關的預后及預測性標志物。這些標志物對于未來非小細胞肺癌臨床試驗的設計意義重大，而且已經應用于晚期非小細胞肺癌的前瞻性臨床試驗。

　　1. ERCC1

　　順鉑的作用機制是破壞DNA雙鏈結構的形成，參與DNA損傷修復的許多因素已經被當做鉑類化療的重要療效預測因子。ERCC1是核苷酸切除修復的一個關鍵酶，它抗以與XPF形成二聚體，這個復合物對于切除損傷DNA是必須的。體外研究顯示ERCC1在修補鉑類介導的DNA交聯損傷方面十分重要。

　　對于晚期非小細胞肺癌患者以鉑類為基礎的化療的回顧性研究發現，ERCC1的低表達與含鉑化療患者的生存期延長有關。在輔助治療中，回顧性分析同樣提示腫瘤的ERCC1低表達與含鉑化療的受益相關。國際輔助肺癌試驗（IALT）的一項回顧性分析發現，腫瘤中ERCC1陰性的患者接受輔助化療相比無治療能夠延長生存期。在未接受輔助化療的患者中，腫瘤中ERCC1陽性的患者比陰性患者的生存時間更長。而ERCC1陽性的早期患者中的預后改善是與完整的DNA修復機制有關，此修復機制減少了基因畸變的累積，而這些基因畸變最終會導致腫瘤惡變和疾病進展。基于幾項輔助化療的臨床試驗結果，ERCC1已經被作為一個前瞻性標志物。

　　2. RRM1

　　信使核糖核苷酸還原酶是二磷酸核糖核苷酸轉變為相應的脫氧核苷酸的限速酶，這個酶無論對于DNA的合成還是損傷DAN的修復都至關重要。在肺癌細胞系中，RRM1的高表達會導致磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）表達的上調，并由此減少細胞遷移、侵襲和轉移的可能。高水平的RRM1可以抑制轉基因小鼠中致癌物質引起的肺部腫瘤。RRM1是核苷酸類似物吉西他濱的結合位點，RRM1的表達上調同樣與體外耐受吉西他濱有關。有報道指出鉑類聯合吉西他濱治療的晚期非小細胞肺癌患者在腫瘤組織RRM1低表達的情況下具有更好的生存期和療效。若患者的腫瘤組織RRM1表達水平較低，經過不含鉑類、含有吉西他濱的治療可以改善患者的生存期。

　　與ERCC1類似，僅接受手術的早期肺癌患者，在腫瘤組織中RRM1表達較高的情況下，預后更好。許多研究證實了RRM1與ERCC1之間有強烈的關聯。RRM1與ERCC1均可用于晚期肺癌制定個體化化療方案的可行性評估，但是尚未評估RRM1水平對接受了輔助化療患者的臨床結局的影響。

　　3. BRCA1

　　BRCA1突變常見于乳腺癌，但BRCA1表達水平的多樣化同樣見于非小細胞肺癌的報道。BRCA1是非小細胞肺癌的一個預后標志物，mRNA的低表達水平與手術后患者的生存期延長相關。BRCA1在非小細胞肺癌中還是個療效預測標志物，低表達水平預示著更有可能對順鉑有效。相反，非小細胞肺癌中高BRCA1表達水平跟鉑類耐藥和紫杉類敏感性有關。

　　基于BRCA1對鉑類和紫杉類療效的不同作用，將其作為療效選擇標志物的前瞻性臨床試驗已經開展。西班牙肺癌研究協助組近期報道，利用BRCA mRNA的表達程度預測可切除II至III期非小細胞肺癌術后輔助化療的療效是可行的。由于使用多西他賽單藥治療BRCA1高表達的患者時無害處，所以該藥對患者使用個體化化療方案也是可行的。當這些研究結束時，希望可以增加我們對BRCA1作為非小細胞肺癌標志物的理解。

　　4. MSH2

　　MSH2可以識別并結合至順鉑介導的DNA雙鏈間交叉連接，促進其切除修復。MSH2與ERCC1和其他DNA損傷修復網絡的組件都有交互作用。MSH2基因的多態性與晚期非小細胞肺癌患者的預后不良有關。但近期報道MSH2的低表達與奧沙利鉑療效有關，而不是與晚期非小細胞肺癌的含鉑化療方案有關。

　　近期IALT研究利用生物標本進行了一項MSH2表達水平的回顧性分析，指出MSH2的低表達水平能夠預測化療受益，盡管呈邊緣性統計學意義。腫瘤中高表達MSH2的患者沒有從輔助化療中獲益。對照組高表達的MSH2與生存期延長有關，這就可以推測MSH2也許是非小細胞肺癌的預后性標志物。雖然這些發現仍需進一步核實，但是MSH2無論單獨或與其他標志物聯合，都可能對非小細胞肺癌有預后及預測價值。

　　由于含鉑化療早期結果的良好前景，一系列輔助化療的臨床試驗已經在手術可切除的非小細胞肺癌患者中啟動，這一現狀催生了對于輔助化療的一系列回顧性分析，人們一直試圖發現與化療療效有關的標志物，并逐步取得一定成果，多種預后及預測標志物先后被發現，成為未來指導非小細胞肺癌臨床試驗的重要標識，并逐步在晚期非小細胞肺癌的前瞻性試驗中得到應用。假以時日，隨著對這些標志物的研究深入，人們對非小細胞肺癌化療療效的預測、預后的評估、化療方案的設計都將更上一層樓。