《Nature》提示科研人員請務必重視干細胞的基因測序

　　利用人類多能干細胞，體外培植可移植的再生組織技術，是治療一系列頑固疾病（如糖尿病、帕金森氏病）的希望。

　　4月26日哈佛干細胞研究所（HSCI）、哈佛醫學院（HMS）、麻省理工學院（MIT）Broad研究所、哈佛斯坦利精神病研究中心等多家機構聯名發表了《Nature》在線文章，呼吁全球范圍內的多能干細胞研究盡快落實基因組檢測實驗。

　　“我們的研究結果顯示，再生醫學領域的任何研究必須持小心態度，”本文作者之一、干細胞生物學主任、HSCI首席教授Kevin Eggan說。

　　Eggan在哈佛大學干細胞和再生生物學系的實驗室團隊，主要致力于利用人類干細胞對肌萎縮側索硬化癥、智力障礙、精神分裂癥的機理研究。他還與哈佛醫學院副教授Steve McCarroll實驗室合作研究基因與神經元生物特征的關系。

　　在本篇文章中，McCarroll實驗室報道了一種常見的癌前狀態，體內的血液干細胞獲得某種促增長突變后，將人體正常干細胞競爭出局，這種異常細胞逐漸變成血細胞的主要來源。出現這種信號的人，在以后的生命中患血癌的幾率是普通人的12倍。該項目的主要研究者Florian Merkle、Sulagna Ghosh、Eggan和McCarroll也想檢測一下，實驗室培養的血細胞是否也會產生類似的過程。

　　“同體內細胞一樣，實驗室培養的細胞也隨時可能獲得新的突變，”McCarroll說。“大多數的基因突變對細胞系或大型組織的影響不大。但是這種促生長突變會將其他細胞PK出局，然后大量繁殖，接管整個組織。我們發現類似體內癌癥形成的克隆選擇過程，經常發生在實驗室內。”

　　為了尋找獲得性突變，研究人員對140個干細胞進行了基因分析，其中26株使用的是《Good Manufacturing Practices》操作標準（由多個國家的監管機構制定的質量控制標準）準備用于治療，而另外114株是被NIH人類多能干細胞登記在案的干細胞。

　　“雖然我們有一些心理準備，但是令人驚訝的是，大約5%的干細胞系存在p53基因突變！”Merkle說。

　　名為“基因組守護者”的p53基因控制著細胞的生老病死。遺傳性p53突變會導致罕見疾病Li-Fraumeni綜合征，患病個體身體各處組織的癌癥發病率風險高達100%。

　　研究者觀察到的特定突變被稱作“顯性負突變（dominant negative mutations）”，意味著僅1個p53基因拷貝出現該種突變，就能破壞正常P53蛋白（由雙拷貝基因構成）功能。這種顯性負突變類型是人類癌癥中最為常見的一種突變。

　　原文標題：Human pluripotent stem cells recurrently acquire and expand dominant negative P53 mutations

　　“這些被癌癥科學家們爛熟于心的精確突變，是最壞的一種P53突變。”這項研究的共同作者Sulagna Ghosh說。

　　研究人員采用了一套復雜的DNA分析程序來排除這些突變的遺傳因素，從而確定了突變的產生發生于實驗室培養過程。哈佛的科學家們發現在培養皿中，p53突變細胞系明顯比非突變細胞系更具競爭力。Eggan補充道，換句話說，100萬個健康細胞中只要混入了1個p53突變細胞，很快，整盤細胞就會只剩下突變細胞。

　　“在使用了多能干細胞的再生醫學移植研究中，如果細胞團內不小心混入了p53突變細胞，后果不堪設想，”Eggan說。胰腺、腦、血液、骨骼、皮膚、肝臟、肺等器官的再生修復都位列影響名單。

　　相關領域的研究人員和醫務人員，甚至等待最新醫療技術的患者們，好絕望有木有？

　　事態可以被控制！

　　Eggan和McCarroll強調，既然這個現象已經被發現了，咱們現在就可以利用廉價的基因測序實驗識別并刪除這些致癌相關基因。用于篩選p53基因突變等其他癌癥風險的方法已經存在，這些成熟的基因分析方法主要應用于癌癥診斷。

　　研究小組稱，我們的報道不應該阻礙科學家們對實驗性治療的追求，而是應該在進入移植階段前，嚴格地篩選所有細胞系在不同發展階段的基因組信息。

　　“我們的研究結果表明，發育治療學相關研究人員在生產干細胞和其下游細胞產物的過程中，應實施額外的一系列質量控制檢測，”Eggan說。“幸運的是，如今的測序方法使這些檢查得以精確、靈敏、且越來越便宜的進行。”