Science子刊：放療“引爆”血管，讓納米藥物更高效

　　提高藥物對腫瘤選擇性的輸送，是納米醫學領域這十多年來一直致力研究的課題。利用納米粒子作為載體，可以提高抗腫瘤藥物的安全性和治療效果。目前，多種納米制劑已通過臨床批準，如多柔比星（DOXIL、Calyx和Myocet）、伊立替康（Onivyde）、紫杉醇（Abraxane）及長春新堿（Marqibo）等。然而，臨床實驗數據卻不是那么讓人樂觀，納米制劑中的大部分仍然未能到達腫瘤靶點。

多柔比星納米制劑DOXIL

　　一個解決策略是利用具有親和配體或是抗體對納米粒子進行修飾，以此來主動靶向腫瘤細胞。然而，近來一項大數據分析顯示主動靶向策略相比于被動靶向策略來說提高并不多，并且這種差異在臨床研究中效果并不明確。腫瘤內的微環境和腫瘤血管的低通透性也限制了納米藥劑順利進入腫瘤。

　　近日，美國馬薩諸塞州總醫院（MGH）Ralph Weissleder博士等研究人員利用活體顯微鏡和計算建模表明，單次低劑量（5 Gy）的放射治療可以誘發瞬時、動態、局部的腫瘤微血管的“爆裂”，從而增加血管的滲透性，使血管外的納米粒子更容易進入到腫瘤內。隨著腫瘤血管容積的擴大，腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages）的數量也增多。這些腫瘤相關的巨噬細胞會吸收藥納米顆粒，從而誘導更多的藥物運載到腫瘤內。利用放療使血管“爆裂”同時吸引巨噬細胞，可以使納米藥物運載量提高600%。相關研究成果發表于Science Translational Medicine 雜志上。

放療及腫瘤相關的巨噬細胞（綠色）誘導腫瘤微血管（紅色）的爆裂，從而將納米顆粒釋放到腫瘤組織（黃色）中

　　其實早在2015年，Weissleder課題組就發現腫瘤相關的巨噬細胞可以提高納米藥劑的運載量（Nat. Commun., 2015, DOI: 10.1038/ncomms9692），同時放射治療可增加腫瘤血管的通透性也是眾人皆知的事實。但是，這種效果如何產生的？否有可能將其有機的結合起來從而大幅度增加藥物的運載量？這些問題引起了Weissleder教授的興趣。

　　研究人員使用荷瘤小鼠作為模型，發現放射治療會使腫瘤微環境產生很大的影響，其中血管容積和通透性，以及巨噬細胞的相對數量都會增加。這些變化直到放射治療后3至4天才出現，并且會在第11天消失。同時，對放射治療的乳腺癌或宮頸癌患者的活檢樣本進行分析，發現巨噬細胞的相對數量有著明顯的增加。

輻射前（左）和輻射后（右）腫瘤細胞（紅色）促進免疫細胞（綠色）滲入。圖片來源：Sci. Transl. Med.

　　進一步的研究顯示，放射治療后三天開始，納米顆粒的攝入量翻了一倍。高分辨率體內顯微鏡顯示，腫瘤血管爆裂發生率在輻射后3天會增加，且鄰近巨噬細胞的較大體積血管概率更高。一量去除巨噬細胞，輻射誘導的變化以及納米粒子的攝取也會相應被阻止。而將放射治療與環磷酰胺（一種增強納米顆粒運載到腫瘤細胞的藥物）相結合，會導致更多納米粒子被腫瘤細胞攝入。

腫瘤相關巨噬細胞與“爆裂”血管共定位

　　研究人員在小鼠腫瘤模型中證實了放射治療與納米藥劑相結合的功效，以及巨噬細胞所起的關鍵作用。在放射治療后三天內，納米藥劑能基本消除腫瘤；而如果巨噬細胞被耗盡，則治療效果會顯著降低。

　　文章第一作者Miles A. Miller教授展望道：“輻射和納米醫學的協同作用可以消除小鼠的腫瘤，這給臨床試驗提供了巨大的動力。而本研究中采用的治療方法和納米醫學藥物已被FDA批準，因此這種聯合治療策略可以較快在臨床中進行試驗。此外，鑒于巨噬細胞的關鍵作用，我們也將會特別關注腫瘤輻射和納米醫學與免疫治療的相關研究。”