北大生科院連發Hepatology，Cell子刊文章獲重要研究進展

　　來自北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心的研究人員接連發表文章，首次在單細胞水平上分析了胰島β和α細胞成熟、增殖和異質性建立等重要問題，以及揭示了雙潛能的成肝細胞分化為肝實質細胞和肝內膽管細胞的分子路徑及調控機制。

　　這些研究分別發表在Hepatolog和Cell Metabolism雜志上，由北京大學生命科學學院徐成冉課題組完成。

　　肝臟是重要的代謝調控及藥物解毒器官，其結構組成和功能實現主要依賴于兩類表皮細胞——肝實質細胞和肝內膽管細胞。這兩類細胞是在早期肝臟發育中由雙潛能的成肝細胞分化形成。然而，我們對這個分化過程的特征及調控機制并不清楚。

　　在最新研究中，研究人員建立了小鼠胚胎肝臟不同發育階段肝膽細胞的富集方法，并通過單細胞測序技術系統地繪制了肝膽細胞分化發育圖譜。分析發現，早期剛形成的成肝細胞已經開啟了向肝實質細胞的分化方向，開始表達肝實質細胞分化發育相關的轉錄調控因子，這表明成肝細胞向肝實質細胞的命運轉變是一個“默認”的過程。并且，每個發育時期的成肝細胞或肝實質細胞具有發育同步性，其沿著一條“線性”路徑逐步推進。與之相反，肝內膽管細胞的分化發育“分支”于成肝細胞向肝實質細胞的轉變過程，受到多種轉錄因子及信號通路分子的調控。并且，由于特化形成的時間不同及分布位置的差異，每個發育時期的肝內膽管細胞是高度異質的。因此，對于成肝細胞的分化過程，這項研究描繪了一個全新的“默認－調控”發育方式。伴隨著“默認－調控”發育方式的差異，肝實質細胞和肝內膽管細胞采取不同的機制控制細胞的增殖與分化。

　　同時這一研究還通過對肝內膽管細胞成熟過程的分析和肝葉體外培養系統，鑒定并驗證了MAPK/PKC/ERK信號對肝內膽管細胞成熟的調控，這也是首次被鑒定出的調控肝內膽管細胞成熟的細胞信號。

　　肝膽疾病越來越嚴重地威脅著人類的健康與生命，肝臟再生及肝膽細胞體外誘導的研究日趨重要。因此，該研究將有效地推動肝臟再生領域的發展。

　　另外一篇文章中，研究人員利用遺傳標記的小鼠，通過流式細胞技術分選出不同發育/成熟階段的β和α細胞并進行單細胞轉錄組分析，確立了β和α細胞成熟路徑。進一步分析發現，β和α細胞在成熟過程中采用不同的調控策略。

　　研究人員通過在單細胞水平上對增殖和靜息細胞的表達譜比較分析，發現增殖和分化兩大互斥事件可以在β細胞成熟過程中得以協調，表現為增殖細胞與靜息細胞的分化/成熟進程基本同步。另外，該研究還發現β和α細胞的異質性主要發生在發育早期，成熟期的胰島細胞在基因表達水平基本均質，因此作者提出假說認為胰島細胞的異質性的調控主要發生在轉錄后。在此基礎上，該項研究創新性的整合了單細胞和大量細胞表達譜分析，確定了β細胞成熟過程重要轉折點，為后續的功能研究提供了重要信息。

　　這項研究對胰島成熟過程的深刻理解將促進體外干細胞定向誘導分化產生成熟胰島細胞，或對如何促進糖尿病患者的胰島細胞通過增殖恢復胰島的生理功能提供思路。

　　胰島β和α細胞在機體血糖平衡和代謝穩態維持中具有重要作用。對胰島細胞增殖和成熟的體內調控機制以及細胞異質性的研究對糖尿病細胞水平的治療有重大意義。