復旦大學發表非酒精性脂肪性肝炎所致肝癌的新研究

　　復旦大學基礎醫學院病原生物學系吳健教授團隊與附屬中山醫學院肝癌研究所樊嘉教授團隊合作，在非酒精性脂肪性肝炎所致肝癌（NASH-HCC）研究領域取得突破性進展。通過在人NASH-HCC標本中鑒定一個與肥胖相關的JCAD蛋白，該蛋白在NASH-HCC組織中比癌周圍肝組織高出數倍，通過抑制Hippo信號通路中LATS2激酶促進非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發展為肝癌，該研究為NASH-HCC提供了新的診斷或治療靶點。

　　這一相關研究成果以《冠狀動脈疾病相關連接蛋白（JCAD）通過抑制LATS2激酶活性促進非酒精性脂肪性肝炎進展為肝癌》(JCAD Promotes Progression of Non-alcoholic Steatohepatitis to Liver Cancer by Inhibiting LATS2 Kinase Activity)為題在線發表于腫瘤研究領域權威期刊《癌癥研究》（Cancer Research）。

　　該示意圖展示JCAD在NASH-HCC發生中的作用。在正常肝組織中，JCAD一直維持在低表達水平。隨著肝臟脂肪量的累積，誘導JCAD的表達，后者與LATS2相互作用，并抑制其磷酸化YAP的活性，少量被磷酸化的YAP會滯留在細胞質中，而過多未被磷酸化的YAP則會轉移到細胞核與TEAD結合，激活下游的Hippo信號通路中下游因子CCND1和GLI-2等與細胞增殖和腫瘤形成相關的基因，從而導致肝癌的發生發展。

　　肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）作為常見惡性腫瘤之一，是世界上引起患者死亡第三位癌癥。原發性肝癌病因多樣，主要致病因素包括乙型和丙型肝炎病毒慢性感染、酒精性損傷、遺傳性肝病或攝入黃曲霉素等。隨著人們生活水平的提高，飲食結構及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已經成為肝癌基礎肝病之一。作為肥胖、代謝綜合癥及糖尿病的肝臟并發癥，NAFLD在全球范圍內發病率呈逐年上升趨勢，我國的發病率達15%，經濟發達地區及城市的發病率更高，其發病人數及影響范圍已超過病毒性肝炎，成為影響我國成年及青少年最常見肝病之一。非酒精性脂肪性肝炎是NAFLD的進展期，約10-20%的NASH患者可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。隨著NASH發病率的增加，由NASH所致的肝癌（NASH-HCC）的發病率已經悄然上升，常在未出現肝硬化前就出現肝癌。

　　然而，臨床上尚無有效控制NASH活動及進展的藥物，更無預防或監控NASH是否進展為肝癌的可靠手段和指標。目前，學術界對在脂肪性肝炎微環境中肝癌如何形成及進展缺乏深入全面認識，人們對NASH-HCC的認識遠不如對病毒性肝炎感染如何進展為肝癌來得清楚。

　　為研究NASH-HCC的發生機制，基礎醫學院吳健教授課題組與附屬中山醫院肝癌研究所樊嘉教授團隊合作，對NASH-HCC及癌旁組織并進行基因芯片表達譜分析，鑒定出一個在癌組織中高表達基因KIAA1462，該基因位于染色體肥胖相關基因簇區域，編碼冠狀動脈疾病相關連接蛋白（JCAD）。

　　體外實驗證明JCAD促進腫瘤細胞增殖和瘤球形成。在非飽和脂肪酸誘導脂肪堆積細胞中呈高表達，裸鼠實驗證明JCAD促進肝移植瘤生長。該團隊還進一步探討JCAD促進肝癌形成的分子機制，實驗表明JCAD與Hippo信號通路中關鍵分子LATS2相互作用，作用于該酶的激活功能域，抑制其下游YAP磷酸化。YAP是個共激活轉錄因子，去磷酸化后YAP進入細胞核，與TEAD分子結合，激活下游細胞增殖及腫瘤形成相關因子（GLI-2和CCND1）。

　　吳健團隊的NASH-HCC研究揭示在脂肪性炎癥微環境下JCAD通過啟動Hippo信號通路促進肝癌形成的分子機制，研究結果為尋找NASH-HCC生物標記及分子靶點奠定基礎。

　　基礎醫學院博士生葉娟、李天勝是該論文的共同第一作者，吳健教授及樊嘉教授是該論文的共同通訊作者。吳健及樊嘉教授均為上海市肝病研究所學術帶頭人，該課題獲得國家自然科學基金及國家科技部重點項目的資助。