深度解讀：端粒長度與疾病發生的關聯

　　端粒是真核生物染色DNA末端的特殊結構，早在20世紀80年代中期，科學家們就發現了端粒酶，當細胞DNA復制終止時，在端粒酶的幫助下DNA就能夠通過端粒依賴模版的復制，補償由去除引物引起的末端縮短，因此在端粒的保持過程中，端粒酶至關重要；但隨著細胞分裂次數的增加，端粒的長度逐漸縮短，當端粒變得不能再短時，細胞就不再分裂而會死亡。

　　近年來，科學家們通過大量研究發現，端粒的長度或許和很多疾病的發病直接相關。那么端粒的長度到底有多重要呢？本文中，小編對相關研究進行了整理，分享給各位！

　　【1】端粒長度與心臟衰竭之間的關系

　　新聞閱讀：Team finds that telomere length can have a direct correlation to heart failure in humans

　　人體的每個細胞中都含有23對染色體，每對染色體都有四個端粒。端粒覆蓋在染色體的末端，保護其不被降解或與臨近的染色體融合，就像是鞋帶末端的塑料頭保護其不散開一樣。雖然正常的端粒都有一定的長度，但研究者們首次發現心臟衰竭患者的心肌細胞中的端粒出現明顯的縮短現象。

　　這項研究是由來自賓夕法尼亞大學的研究者們做出的，相關結果發表在最近一期的《Journal of the American Heart Association》雜志上，這行研究首次建立了檢測人體心臟組織中端粒長度的方法。

　　"當我們能夠成功地檢測心臟細胞中的端粒長度，于是就收集了接受心臟移植的患者的心臟組織樣本進行研究"，該研究的組織者，來自發育生物學系的助理教授Foteini Mourkioti博士說道："利用來自賓州心臟組織生物庫的材料，我們能夠拿到患者的相關數據，從而對樣本來源的患者的年齡、性別以及心臟功能等背景有所了解"。

　　【2】BJH：端粒長度檢測能更加有效地預測血癌病人生存

　　DOI：10.1111/bjh.13023

　　檢測癌細胞中端粒長度的技術可能是預測兩種血液癌癥病人未來結果的關鍵。這種檢測技術再結合目前使用的其他方法或許可以幫助醫生為病人選擇最合適最有效的治療選擇。

　　來自卡迪夫大學醫學院的研究人員發現測量染色體端粒的長度可以高度準確地預測骨髓瘤和白血病前期骨髓增生異常綜合征（MDS）病人的疾病進展，MDS經常會發展為骨髓功能衰竭甚至急性髓系白血病（AML）。

　　相關研究結果發表在國際學術期刊British Journal of Haematology上。

　　研究人員共分析了134名骨髓瘤病人，80名MDS病人和95名AML病人的樣本，研究端粒長度是否影響這些血液癌癥病人的生存。他們從病人癌細胞中提取了染色體，利用之前開發的一種叫做單個端粒長度分析（Single Telomere Length Analysis）的方法對每個樣本的端粒長度進行測量。隨后將端粒長度與病人的醫療記錄進行匹配分析對病人疾病進展和生存情況的影響。

　　【3】基因突變讓端粒失控 促發癌癥

　　DOI：10.1038/ncomms14928

　　近日，來自威斯達研究所的研究人員揭示了保護端粒（我們染色體末端結構）的部分蛋白復合物的結構，相關研究成果發表在 Nature Communications 上，該研究解釋了與這個蛋白復合物相關的一組基因突變如何促進一系列癌癥。

　　端粒是染色體末端的保護性結構，對人體基因組的復制和保護至關重要。端粒功能缺陷會導致癌癥中的一系列基因不穩定性，同時端粒會隨著細胞衰老而不斷縮短。端粒保護機制的關鍵組分之一就是一個叫做端粒蛋白復合體的多蛋白復合物。端粒蛋白復合體可以通過刺激 DNA 損傷響應機制保護染色體末端，還可以通過端粒酶調節端粒的修復和復制。

　　這項新研究揭示了端粒蛋白復合體中兩個亞單元（POT1 和 TPP1）發生相互作用的原子結構。此前研究已經表明幾種基因突變會影響家族性黑素瘤、膠質瘤和慢性淋巴細胞白血病中的 POT1。基于一系列結構、生化及細胞生物學數據，這項研究解釋了這些突變導致惡性轉化的可能方式。

　　【4】DNA的端粒長度可以有效預測癌癥風險

　　匹茲堡大學癌癥研究所（UPCI）的科學家在美國華盛頓特區的AACR年會上報道，保護染色體末端的DNA端粒長度可以預測癌癥的風險并成為未來治療的潛在靶標。

　　皮特和新加坡科學家率先研究的研究表明，超過預期的端粒由重復的DNA序列組成，每次細胞分裂時都會縮短---與癌癥風險增加相關。

　　持有阿諾德·帕爾默在UPCI癌癥預防委員會主席的建立元博士說：“端粒和癌癥顯然有著復雜的關系”。我們希望通過了解這種關系，我們可以預測哪些人最有可能開發某些癌癥，以便他們能夠采取預防措施，或者更頻繁地進行篩查，并開發治療來幫助我們的DNA保持或恢復它的端粒健康長度。

　　Yuan和他的同事分析了1993年以來參加新加坡中國健康研究的2.8萬名中國人的血液樣本和健康數據，這些數據符合參與者的健康成果。截至2015年底，共有4060名患者發生了癌癥。

　　【5】AACR：奇葩端粒！太短或者太長都會增加癌癥風險

　　新聞閱讀：Extreme short and long telomeres linked to increased cancer risk

　　根據匹茲堡大學癌癥研究所（UPCI）的科學家在華盛頓AACR年會上展示的結果，保護染色體末端的DNA端粒“帽”的長度可以預測癌癥風險，可能是一個潛在的治療靶標。

　　根據這項由匹茲堡大學和新加坡的科學家合作進行的研究，比預期更長的端粒（由重復的DNA序列組成，會隨著細胞分裂變短）與患癌風險增加有關。

　　“很明顯，端粒和癌癥有著復雜的聯系。”UPCI癌癥預防講席教授Jian-Min Yuan博士說道，他是此次AACR展示的兩項研究的領導或者通訊作者，“我們的希望是通過研究這種關系，我們能夠預測哪些人群更可能患某些癌癥，這樣他們也許可以采取預防措施，或者更頻繁的進行篩查，以及促進研究人員開發藥物幫助我們的DNA端粒保持正常長度或者將端粒恢復至正常長度。”

　　Yuan及其同事分析了注冊參加“新加坡中國人健康研究”（于1993年啟動，追蹤參與者的健康狀況）的28000名中國人的血液樣品和健康數據，在2015年末，有4060名參與者患癌癥。

　　【6】JAMA子刊：端粒縮短一定代表不健康嗎？

　　DOI：10.1001/jamaoncol.2016.5945

　　端粒是染色體末端由重復DNA序列組成的區域，負責保護染色體末端不受損傷。端粒縮短被認為是細胞衰老的生物學標記，與多種疾病有關，包括癌癥和心血管疾病，但是這些關聯是否具有因果關系還未可知。

　　來自英國布里斯托大學的一支研究團隊進行了一項關于長端粒會對83種疾病風險產生何種影響的新研究，其中包括癌癥、心血管疾病、糖尿病、精神疾病以及自身免疫疾病，共包括420081例病例和1093105名對照，在研究中研究人員使用了一種叫做“孟德爾隨機化”的分析方法。

　　研究發現更長的端粒似乎會增加幾種癌癥風險，包括神經膠質瘤，卵巢癌，肺腺癌，神經母細胞瘤，膀胱癌，黑色素瘤，睪丸癌，腎癌和子宮內膜癌，但是可以降低冠心病、腹主動脈瘤、乳糜瀉和間質性肺病的患病風險。

　　【7】Nature子刊：重磅級發現！端粒太長或許并不是件好事兒

　　doi：10.1038/nsmb.3335

　　從過去到現在，科學家們一直將端粒變短同機體老化和疾病聯系起來，如今科學家們開始去研究理解調節端粒長度的因子，近日一項刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究發現，合適長度的端粒對于維持干細胞的健康狀態非常重要，相關研究為加深科學家們對干細胞生物學的認知，并且幫助開發基于干細胞的療法，尤其是和老化及再生醫學相關的療法提供了新的研究線索和希望。

　　研究者Jan Karlseder教授說道，這項研究表明，端粒的最適長度能夠在兩個極端之間被精細調節，我們都知道，端粒長度較短會誘發細胞的損傷效應，但讓我們不可思議的是，當端粒長度較長時這種損傷效應也會發生。端粒是染色體末端重復序列的DNA結構，其長度能夠通過端粒酶來增加，隨著細胞每次DNA的復制及分裂染色體末端的端粒都會減少，隨著端粒長度的減少，染色體自身就越來越會受到損傷的影響，最終就會引發細胞死亡。

　　【8】新技術可準確檢測端粒長度助力癌癥和衰老研究

　　doi：10.2144/000114427

　　來自美國西南醫學中心的細胞生物學家們最近找到一種確定端粒長度的新方法，該研究將對癌癥進展和衰老研究產生影響。

　　寬泛地說，端粒能夠幫助確定細胞是否進行了準確的復制。隨著細胞分裂端粒會逐漸降解變短，引起細胞衰老，有研究認為端粒的降解可能會對人類衰老產生一些影響。西南醫學中心的科學家們希望利用對端粒的了解延緩或者阻止細胞衰老，還有可能通過癌細胞端粒幫助控制癌細胞生長。

　　找到最好最靈敏的端粒測量方法是幫助科學家最終找到促進健康細胞生長，限制或阻止癌細胞生長方法的重要一步。

　　端粒位于染色體末端，隨著細胞分裂過程，端粒能夠幫助維持染色體攜帶的遺傳信息的穩定，防止染色體融合。但是端粒會越變越短，最終觸發DNA損傷與其他因素一起導致衰老進展，增加癌癥發生風險。

　　【9】JAMA Neurol：端粒縮短和阿爾茲海默氏癥發病風險之間存在因果關聯

　　doi：10.1001/jamaneurol.2015.1513

　　一項發表在國際雜志JAMA Neurol上的研究論文中，來自瑞典卡羅琳學院的科學家們通過研究發現，染色體端粒的縮短或和引發阿爾茲海默氏癥激活機制之間存在統計學上的關系，然而這種效應較小，而且并不能利用端粒的長度來評估個體患阿爾茲海默氏癥的水平。

　　我們機體中的每一個細胞都包含有整個基因組，基因組以形成46條染色體的形式包裹于細胞核中，當細胞分裂時染色體端的端粒就會縮短直至達到一種危險的水平，當達到危險水平時候細胞就會死亡，當然這個危險的閾值取決于個體，部分是因為每個個體端粒的起始長度不一樣，而且對于某些個體，相比其它人而言，他們的端粒縮短的程度較嚴重，此前研究將端粒長度作為預測機體生物老化的一個標志物。

　　這項研究中，研究人員首次揭示了端粒長度和個體患阿爾茲海默氏癥之間存在一種因果關系，研究者Sara H？gg說道，本文中我們首次發現了這種因果關系，而且端粒參與了引發阿爾茲海默氏癥發病的實際激活機制。

　　【10】The FASEB Journal：逆轉生命時鐘，延長細胞端粒

　　DOI：10.1096/fj.14-259531

　　美國斯坦福大學醫學院的科學家們最近聲稱他們將編碼TERT的mRNA改造后送入人體細胞內后，發現端粒得到了快速而有效延長。

　　端粒位于染色體的末端，充當基因組的保護帽。它一直被認為與衰老和疾病有相當的關系。正常年輕人的端粒包含8000-10000個核苷酸。每一次的細胞分裂，端粒都會隨著DNA復制而縮短。當端粒的長度到達一個臨界值，細胞就會停止分裂或者死亡。這也是用細胞作為實驗材料的局限性之一：細胞傳代一定次數之后就不能再使用。

　　而研究人員如何在體細胞內延長端粒？他們使用了一種改造mRNA，這個mRNA攜帶了TERT的編碼序列，使得TERT能在細胞內表達。TERT編碼的成分是端粒酶的一個亞單位。端粒酶是一種只存在于干細胞，生殖細胞和造血細胞的酶，在體細胞內表達量相當低。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。實驗發現，將TERT導入表皮細胞后，這些表皮細胞的端粒延長1000個核苷酸單位，比未經處理的細胞多分裂40次以上。這極大地增加了在藥物測試或者疾病建模時的細胞可用性。

　　【11】研究發現端粒更長增患腦癌風險

　　據美國加州大學舊金山分校（UCSF）科學家領導的最新基因組研究揭示，兩個普通的基因變異會使染色體端粒變得更長，但也會大大增加患神經膠質瘤腦癌的風險。此前許多科學家認為，端粒的功能只是防止細胞老化，保持細胞健康。相關論文在線發表于最近的《自然—遺傳學》網站上。

　　據物理學家組織網6月8日報道，這兩個基因變異是TERT（端粒逆轉錄酶）和TERC（端粒酶），51%的人攜帶TERT變異，72%的人攜帶TERC變異。這兩個基因都有調節端粒行為的功能，是維持端粒長度的酶，這種由大部分人所攜帶的風險基因變異還比較罕見。研究人員認為，這些變異基因攜帶者的染色體端粒更長，所以全體細胞更加強健，但也增加了患高等級神經膠質瘤（high-grade gliomas）的風險。

　　“真要發展成神經膠質瘤，還有很高‘門檻’，可能因為我們的大腦還有其他特殊保護機制。”論文高級作者、UCSF腦腫瘤研究所的瑪格麗特·蘭斯徹說，“由此而被診出患神經膠質瘤的人很少見，起碼我從未見過。”