孫士生：用糖蛋白質組學破譯癌癥的密碼

　　 作為一名生長在齊魯大地、深受儒家文化熏陶的青年學者，即便在海外求學多年，孫士生始終心系國家、情牽母校。伴隨著時代的召喚，入選國家“千人計劃”青年項目的孫士生毅然回到母校西北大學，希冀將他在美國掌握與研發的先進技術應用到西北這片廣袤的大地上，以期為母校、為西北地區乃至為整個中國的科研水平真正實現與世界一流接軌盡一份力。

　　“在我看來，在西部地區開展工作有一定的好處及空間，這里受到的外界誘惑和干擾應該會相對少一些，這份安靜其實對于基礎科學研究頗有助益。”對于未來，“我將繼續在自己擅長的方向——糖蛋白質組學和生物標志物發現研究領域開展前沿研究”，為破譯人類癌癥的密碼貢獻力量。在接受《中國科學報》記者采訪時，孫士生這樣表示到。

　　和糖蛋白的緣分

　　2005年本科畢業后，孫士生進入西北大學攻讀研究生，并在那里獲得了碩士和博士學位。

　　“還在讀大學的時候，我就對糖蛋白比較感興趣。這個領域研究的人還比較少，但其實相當重要。當時教科書上關于糖蛋白的介紹還非常有限，從那時起我就開始注意搜集這方面的資料，沒想到有一天還真的從事了這方面的研究。”孫士生回憶說。

　　糖蛋白是被聚糖共價修飾的一類蛋白質，糖蛋白上的寡糖鏈與肽鏈中的特定氨基酸殘基側鏈以糖苷鍵共價連接.糖蛋白普遍存在于動物、植物，真核微生物和各種病毒表面，種類繁多，功能廣泛。其中N-連接的糖鏈合成起始于內質網，完成于高爾基體。其整個合成和分解過程受到各種酶類的特異催化和精確調控。其主要生物學功能為細胞或分子的生物識別，如人類ABO血型和精卵結合過程；另外，受體蛋白、腫瘤細胞表面抗原等亦均屬糖蛋白。

　　近年來，科學界逐漸認識到，糖蛋白與很多疾病如感染、腫瘤、心血管病、肝病、腎病、糖尿病以及某些遺傳性疾病等的發生、發展有關。再者，細胞表面的糖蛋白及糖脂可“脫落”到周圍環境或進入血循環，它們可以作為相關組織或細胞異常的標志為臨床診斷提供信息；患某些疾病時體液中的糖蛋白亦常有特異性或強或弱的改變,這些糖蛋白的發現和應用將有助于疾病診斷或預后的判斷。

　　讀研伊始，孫士生從事的是生物芯片方面的研究，“后來因為參與一個糖芯片檢測流感病毒宿主范圍的項目，我有幸進入了糖蛋白的研究領域，或許這就是緣分吧”，孫士生說。

　　2011年，從西北大學畢業后，孫士生選擇前往美國約翰·霍普金斯大學Dr. Hui Zhang實驗室做博士后，繼續從事糖蛋白質組的方法學和生物標志物發現研究。

　　Dr. Zhang建立了經典分析糖蛋白方法，這在世界上屬于蛋白質組學領域的權威。他所領導的實驗室，有著很多國際前沿的技術和研究。有幸在這樣的實驗室工作，孫士生深覺受益匪淺。

　　“在國外，感觸比較深的一點是，國外做科研，比較強調原創性。在美國，張老師會說，這個領域已經有人在做，而且做得不錯，我們應該選擇一些新的領域去探索。很多學者認為別人沒做過的研究會更困難，其實不然，正是因為沒人做過，發揮的空間才會更大”。

　　糖蛋白組學意義重大

　　在美多年，孫士生所做的諸多研究也產生了不小的國際影響力。

　　孫士生介紹說，隨著蛋白質組學研究的日益成熟和規模化，蛋白翻譯后修飾譜成為了新的研究焦點。蛋白糖基化修飾作為最重要、最普遍的蛋白質翻譯后修飾之一，主要參與細胞間識別、調控、信號傳導、免疫應答、細胞轉化和疾病的發生發展。而系統高通量的糖蛋白質組研究方法是蛋白糖基化分析的基礎。在美期間，他在Dr. Zhang建立的經典分析糖蛋白方法基礎上，通過改變分析策略，創建了一種全面系統分析N-糖蛋白質組的新方法。該方法可廣泛應用于腫瘤標記物篩查，蛋白抗體、病毒以及其他各種生物樣品中的蛋白糖基化分析。同時，孫士生還建立了一些其他基于質譜分析的糖蛋白質組學新方法。

　　在蛋白質組/糖蛋白質組學在疾病生物標記物和致病機理研究中的應用方面，孫士生也取得了一定的進展。他與合作者將蛋白質組/糖蛋白質組相關方法學成功應用于各種臨床樣本分析中。其應用范圍包括：人流感病毒、艾滋病病毒（HIV）及其感染的細胞和宿主，不同年齡和性別的人唾液，肝癌細胞系和HCC病人血清，前列腺癌細胞系、組織和血清，卵巢癌細胞系和組織、肺癌細胞系模型和腎衰竭動物模型。

　　“其中值得一提的是，我在博士后期間作為樣本制備主要負責人之一參與了美國臨床蛋白質組腫瘤分析（CPTAC）項目。我所在的實驗室是全美參與此項目的五個核心實驗室之一。在此項目中,我一直負責實驗室內樣品分析方法的建立，標準流程的制定，樣品制備，質量監控和問題解決。目前已順利完成本輪所有臨床樣本的蛋白質組和糖蛋白質組圖譜的解析,其中蛋白質組的研究成果已在Cell雜志發表”，孫士生說。

　　回國的“青年千人”

　　梁園雖好，終非故土。在美國學習和工作多年后，孫士生最終選擇回到西北大學，并在2017年順利獲得了中組部 “千人計劃”青年項目的資助。

　　“我選擇回西北大學，很大程度上是出于對母校的熱愛。這兒有我老師、同學和朋友的幫助和支持。有著悠久歷史的西北大學近年來綜合實力也在蒸蒸日上”，孫士生指出，西北大學學術氛圍相對自由，對青年學者沒有設置太多限制，“選擇西北大學，也有這方面的考量。”

　　回到母校后，孫士生希望能將本人所學，特別是他在糖蛋白質組學及新的腫瘤標志物發現等領域所積累的研究經驗及學術成果服務于祖國，同時將母校建設的更好。

　　展望未來，孫士生表示，他將繼續致力于糖蛋白質組學新技術的開發并將其應用于新的生物標志物發現、致病機制研究和蛋白糖基化調控機制研究中。他已針對這些設想制定了詳細的工作計劃。

　　孫士生表示，蛋白質組研究技術在癌癥、早老性癡呆等人類重大疾病的臨床診斷和治療方面具有誘人的應用前景。糖類作為重要的生物大分子之一，參與各種重要的生物學過程。然而系統糖生物學研究包括系統的糖鏈解析、高通量的糖蛋白和糖脂分析等才剛剛起步：“在中國從事這方面的研究，必然會大有可為。”