《Nature》小酌怡情大錯特錯！酒精代謝物誘使干細胞突變！

　　關于酒精的危害，《Nature》今天發表的這篇文章會再度刷新你的認知。

　　這篇文章中研究人員闡明了乙醛（一種內源性和醇衍生代謝物）會引起的DNA損傷和突變現象。這種損傷導致DNA雙鏈斷裂，這些細胞中DNA損傷的積累促進了細胞自身的降解，而這種損傷的引起的錯誤修復會引發惡性腫瘤。

　　酒精的消耗導致了全球死亡率的上升和癌癥的發展。酒精的大部分毒性作用可能是由其氧化產物乙醛引起的，而乙醛可以極大的損害DNA。

　　醛脫氫酶2（ALDH2）通過將乙醛有效地氧化成乙酸來防止乙醛累積，但是約有5.4億的亞洲人在ALDH2中攜帶編碼顯性失活酶的ALDH2多態性。這些個體的酒精攝入引起不良的反應，并使他們易患上食管癌。盡管如此，ALDH2缺陷在人體中卻令人驚訝地被良好耐受。這可能是因為由FANCD2（一種DNA交聯修復蛋白）提供的額外保護作用。

　　事實上，ALDH2和FANCD2在小鼠中的遺傳失活導致癌癥發生和造血異常表型的出現。在人類中，DNA交聯修復的缺陷導致遺傳性疾病Fanconi貧血，進而導致異常發育，骨髓衰竭和癌癥。乙醛的基因毒性可能是造成這種表型的原因，因為日本的兒童患有范可尼貧血癥并攜帶ALDH2多態性顯示早發性骨髓衰竭。這些數據表明，內源性醛是一種無處不在的DNA損傷來源，會損害血液的正常更替。

　　這種損害很可能是發生在造血干細胞（HSC）當中，其負責全身血液的生產。 HSC損耗是老化的一個特征，同時HSC中的誘變促進功能失調的造血和白血病的發生。 而且，缺乏DNA修復因子的人和小鼠都容易造成HSC丟失，在某些情況下，這將會引起骨髓衰竭。 盡管這些觀察結果指出了HSCs中DNA修復的基本作用，但最近的研究表明，對復制應激的反應能夠維持HSC的功能和完整性。 然而，我們對于DNA損傷和引起的復制負荷的內源性因素的認識仍相對欠缺。研究人員發現，酒精衍生的和內源性的醛類會損害造血細胞的基因組。研究人員還闡明了該過程ＤＮＡ監視和修復的機制。

　　乙醇在體內誘導有效的同源重組

　　這些結果詳述了小鼠的血液干細胞響應內源性和醇源性DNA損傷的機制。 乙醛的主要保護作用是通過ALDH2介導的解毒作用提供的，當乙醛丟失或飽和時，乙醛會破壞DNA。Fanconi貧血通路是消除這種損傷的主要機制，但是NHEJ和同源重組也可以應對這些病變。 因此，這些結果說明協調的途徑選擇對于維持暴露于醛類物質的基因組穩定性至關重要。 Fanconi貧血通路阻止醛類所致病變退化成DSBs，其異常的修復引起了HSCs特有的誘變模式。

　　NHEJ與Fanconi貧血癥通路一同保持HSC完整性，基因組穩定性和細胞抵抗力

　　醛能夠形成多種DNA損傷  -從堿加合物到DNA-DNA或DNA-蛋白質交聯。 Fanconi貧血癥通路的已知分子功能表明由醛引起的最具生理毒性的病變可能是DNA鏈間交聯。 但是，如果它真是一個鏈間交聯，那么涉及跨損傷合成或同源重組過程的因素就不同于之前描述的鏈間交聯修復機制。 解決病變的性質和修復的精確機制將對此非常重要。

　　內源性的醛類物質引起基因組突變

　　由醛類物質引起的HSC突變，會導致其功能受損并顯示髓樣偏向。 p53對于HSC數量和功能的損失至關重要。盡管Trp53缺失彌補了了HSC缺陷，但矛盾的是，這不會進一步導致在單HSC水平上的基因組不穩定性。然而，重要的是要強調HSCs池較大，因此突變總體上仍有增加。

　　盡管如此，研究顯示在干細胞中p53，DNA修復和基因組穩定性之間的關系比以前所認識的更為復雜。 ALDH2去除基因毒性的醛類物質的作用對于超過5.4億（亞洲人）缺乏ALDH2活性的人有很大意義。這些人的酒精暴露可能會導致DNA DSB和染色體重排，同時也可能引起酒精相關性與年齡相關性的血液疾病。

　　P53清除損傷的HSCs

　　我們歷年來為酒精支付的，不僅僅是買酒的錢，還有健康。我們大多數人并不是李白，飲酒作詩其樂無窮，為了自己和家人，放棄“小酌怡情”，能夠怡情的也不僅僅是酒精。