艾滋病疫苗研制為何這么難

　　為什么人類不能像戰勝其他傳染病那樣戰勝艾滋病？原因是因為人體還沒有進化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“殺手锏”正是感染免疫細胞而導致其“自殺”。

　　■曾慶平

　　在第30個世界艾滋病日到來之際，美國和加拿大兩國科學家剛剛完成一項隨機、雙盲和設置安慰劑對照的治療性艾滋病疫苗臨床試驗。不幸的是，他們發現接種艾滋病疫苗的患者抑制艾滋病毒反彈的能力竟然比注射安慰劑（生理鹽水）的患者還要低下。

　　他們隨后在2017年12月6日出版的《科學—轉化醫學》上發表文章稱，在中斷抗艾滋病毒藥物治療16周后，只有14%的艾滋病疫苗接種者能將病毒量控制在每毫升400個以下，而有26%的安慰劑注射者居然也能將病毒量控制在同樣的水平。這意味著按既定程序接種后，這種治療性疫苗并未發揮其應有的治療作用。

　　以往艾滋病疫苗人體試驗的結論

　　從不同的應用角度而言，艾滋病疫苗可以簡單地被分為預防性疫苗與治療性疫苗，前者是一類攜帶病毒抗原的蛋白質疫苗，適用于正常人接種以預防感染；后者是一類能表達病毒抗原的DNA疫苗或稱核酸疫苗，適用于感染者接種以清除感染。

　　從1981年以來的36年間，只有5個預防性艾滋病疫苗獲準進行大規模人體試驗，但至今還沒有一個能有效預防艾滋病毒感染的疫苗問世。這些疫苗試驗包括已完成但宣告失敗的瓦克斯根公司的AIDSVAX疫苗試驗和賽諾菲公司的ALVAC疫苗試驗。

　　RV144疫苗試驗（ALVAC初次免疫及AIDSVAX加強免疫）后3.5年隨訪結果顯示，雖然疫苗接種未能誘導足夠的免疫應答，但其感染保護率達到31.2%，成為全球首個部分顯效的艾滋病疫苗。

　　在RV144基礎上改良的HVTN702疫苗試驗預計將在2020年底得出最終結論。雖然理論上可以預期，HVTN702的效果可能優于RV144，但肯定很難達到100%的保護率。

　　強生旗下楊森公司的APPROACH“馬賽克”（鑲嵌）疫苗試驗尚在實施中，最快也要到2021年才能報告結果。初步結果顯示它能100%誘導人體產生免疫反應，但能否獲得足夠的保護率卻尚未可知。就連此次共同主導疫苗臨床試驗的哈佛大學貝斯以色列女執事醫學中心的病毒學中心主任丹·巴洛赫也承認，“現在談論疫苗研發成功，還為時過早”。

　　為什么預防性艾滋病疫苗

　　研制屢戰屢敗

　　為什么人類不能像戰勝其他傳染病那樣戰勝艾滋病？原因是人體還沒有進化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“殺手锏”正是感染免疫細胞而導致其“自殺”。正如美國過敏和傳染病研究所主任安東尼·弗奇所說的那樣，“艾滋病病毒的獨到之處在于，人體找不到一個良好的免疫反應來應對它”。

　　艾滋病疫苗研制的最大困難是艾滋病病毒表面抗原變異太大。形象地說，艾滋病病毒與其說是一條“變色龍”，不如說是一條“變形蟲”。當人體免疫系統識別出入侵病毒并產生中和抗體后，病毒卻已經不是“原來”的病毒了。這是因為病毒復制系統極易出錯，合成的外殼蛋白中氨基酸組成各異，導致每個病毒顆粒的“外部輪廓”不完全相同，結果“舊”抗體也就無法中和“新”病毒了。

　　其次，艾滋病毒不僅能很快“躲進”細胞內部，而且它的基因組還會插入染色體基因組中，像一條“裝死”的蟲子那樣一動不動，稱為“潛伏”或“休眠”，讓血液循環中的抗體無計可施。更糟糕的是，一旦病毒出來“吵鬧”（病毒復制），細胞就會被“驚醒”（免疫激活），結果迅速啟動“自毀”機關，讓細胞與病毒同歸于盡。如果病毒大量感染免疫細胞（如T淋巴細胞），免疫殺傷的結果必然造成免疫缺陷，所以艾滋病實際上是一種免疫缺陷性疾病。

　　不過，雖然決定艾滋病毒外部輪廓的Env蛋白結構易變，但組成內部骨架的Gag蛋白結構變化不大。因此，很多候選艾滋病疫苗都是基于一些結構穩定的蛋白抗原而設計的，但問題是這些抗原在病毒從細胞中釋放出來時，都被包裝得嚴嚴實實，根本就沒有接觸中和抗體的機會，因此也就談不上被抗體結合并清除了。

　　換句話說，即使一個艾滋病疫苗能成功誘導出中和抗體，但它們既無法結合外部抗原（已變異），又不能接觸內部抗原（被包裝），這就是艾滋病疫苗研制屢戰屢敗的根本原因。

　　為什么治療性疫苗

　　不能抑制艾滋病毒繁殖

　　目前，抗艾滋病毒藥物治療（俗稱“雞尾酒”療法）雖能將艾滋病患者體內的病毒控制在一個較為穩定的水平，其身體狀況與健康人基本無異，但患者必須終身服藥，間歇服藥易誘發病毒抗藥性，停藥病毒就會反彈。若治療性疫苗研制成功，不僅患者不需要天天吃藥，而且能一勞永逸地將病毒從患者體內徹底清除。

　　回到前面提到的治療性疫苗不如安慰劑的人體試驗結果，這說明治療性疫苗很可能遇到了預防性疫苗同樣的問題：一是抗體無法結合變異的外部抗原；二是抗體不能接觸非變異的內部抗原，因此無法激發出強有力的免疫反應，尤其是有效的T細胞應答以撲滅反彈的病毒。

　　美國沃爾特-里德軍隊研究所艾滋病疫苗項目負責人尼爾森·邁克爾就此結果發表評論指出，“這個疫苗僅誘發少量CD4+T細胞應答，卻不誘導CD8+T細胞應答，而后者才是控制病毒量的關鍵所在。因此，此次疫苗治療沒有表現顯著效果也就不足為奇了”。

　　不過，論文作者給出了另外的解釋，即治療性疫苗激活CD4+T細胞后，可使之在病毒反彈時對感染更敏感，導致病毒量迅速飆升。他們指出，這種現象在預防性疫苗的臨床試驗中也曾有過報道。至于注射生理鹽水的感染者，其抑制病毒繁殖的能力可能與當初在急性感染期及時服用抗病毒藥物有關。

　　此外，2015年美國馬薩諸塞大學的一個研究團隊曾嘗試用Cas9/CRISPR技術（俗稱“基因剪刀”）清除潛伏在細胞內的艾滋病病毒，但還遠未達到實用的程度。可以說，艾滋病疫苗的研制任重而道遠。