專訪首都醫科大學賈建平：截擊阿茲海默病逆轉靈魂

　　曾在政壇叱咤風云的鐵娘子撒切爾夫人，以其天賦異稟的記憶力和鐵腕的經濟國防決策聞名。然而在其執政后期，數據庫般的記憶天賦和縱橫捭闔的斡旋風范開始瓦解，鐵娘子的風采一去不返。此外，美國總統里根、文豪馬爾克斯、諾獎科學家高錕，這些人類最智慧的大腦，在阿茲海默病（Alzheimer’s Disease）的侵襲下，不斷抽絲剝繭，忘卻了曾經的才情與砥礪。然而遺忘只是起點，最后患者會忘記自己最親近的人和最熱愛的事業，逐步耗竭的腦組織功能最終將無法支撐最簡單的運動、飲食甚至呼吸。

　　在中國傳統文化中，“老糊涂”常常是帶有羞恥感的話題，許多人對于以阿茲海默病為代表的老年失智疾病仍然了解有限或者誤解重重。時至今日，中國阿茲海默病診療格局終于有了脫胎換骨的改變，我們已經了解國人的發病比率和本土患者基因突變特點。最重要的是，曾經在國內屈指可數的記憶專科門診而今已遍布大江南北，并且有許多神經內科的頂尖科學家坐鎮。曾被“東方之子”節目關注的首都醫科大學賈建平教授功不可沒，在與這位認知障礙領域專家的交談中，我們漸漸了解了老年癡呆疾病的前世今生，讓我們從他的研究軌跡中發現逆轉靈魂不能承受之輕的歷程。

　　神經元“蛛網蒙塵”，不只是忘憂癥

　　Q：上世紀拋出“阿茲海默病”這個詞語，恐怕很少有人知曉。而今，該疾病雖然廣為人知，不少人卻仍將之與“老年癡呆”等同。每年9月21日是世界阿茲海默病日，也被不少媒體直接翻譯為“老年癡呆疾病日”。那么在龐大的認知障礙疾病譜系中，阿茲海默病究竟處于怎樣的位置？

　　賈建平教授：認知障礙的確是一個非常寬泛的概念，泛指神經元細胞及突觸網絡凋亡速度超越正常衰老速率；按照失智、失認甚至失語的程度來說，可以分為輕度認知障礙（Mild cognitive impairment）和失智癥（Dementia）。與認知障礙相對的，則是正常的新陳代謝和生老病死：在人體逐步邁向衰老的過程中，可能會在不同階段遭遇各個臟器、組織的功能，逐步老化甚至衰退、耗竭；但只要腦組織的老化過程與人體正常衰老過程相匹配，則不屬于疾病范疇。

　　比輕度認知障礙更為嚴重的疾病，則被列入癡呆范疇，其中血管性癡呆（Vascular dementia）與阿茲海默病是最重要的兩種類型。血管性癡呆主要源于各種腦血管疾病，既包括大血管出血或缺血造成的腦卒中（即俗稱“中風”），也包括腦小血管動脈硬化及壞死，大腦因缺血缺氧引起血液低灌注區神經元死亡。而阿茲海默病則的確是全球患者最多的老年失智癥，以β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）異常沉積、Tau蛋白過度磷酸化以及神經元壞死為主要特征。這兩種亞型在某些病人身上也會有所重疊：腦血管疾病可加速血腦屏障功能崩潰，從而加重阿茲海默病進程，而阿茲海默病帶來的炎癥反應也會使腦血管疾病惡化。

　　除此之外，路易體癡呆（Dementia with Lewy bodies）與額顳葉癡呆（Frontotemporal lobar dementia）也是兩種重要的癡呆疾病分型。路易體癡呆具有重疊于帕金森病與阿茲海默病之間的癥狀，主要癥狀是a-突觸核蛋白由可溶狀態轉向不可溶狀態，異常沉積之后形成Lewy小體。額顳葉癡呆以額顳葉萎縮為主要神經影像學特征，患者大腦內部可能還存在嗜銀Pick小體，并且有1/5病人也發現Tau蛋白編碼基因突變。

　　Q：所以阿茲海默病只是眾多老年性失智癥中的一種，而認知障礙患者也并非全部達到了失智的程度。我們常常聽說阿茲海默病患者會出現失憶、迷路走失等癥狀，那么這些癥狀最終的結果究竟有多可怕？

　　賈建平教授：上世紀初，德國醫生Alois Alzheimer在一名女性患者去世后解剖其大腦結構，發現患者腦部蛋白質異常折疊沉積及腦組織萎縮癥狀，第一次對該疾病進行了系統描述。之后人們開始了對該疾病的探索過程。短期記憶障礙只是該疾病的最初癥狀，患者還會出現語言思維貧乏、學習能力耗竭，之后則可能逐步發生情緒失控，幻視幻聽的異常恐懼和興奮，甚至人格改變。最后控制感官、免疫、肌肉、骨骼的神經元也逐步耗竭，導致感覺消失、感染頻發、肌肉萎縮甚至呼吸麻痹和死亡。因此阿茲海默病并非簡單的失憶，而是至今尚未有特效治療藥物的嚴重神經退行性疾病，位居全球老年人死亡原因的第五位。

　　從分子機制來看，阿茲海默病患者大腦內部，最先出現細胞外β-淀粉樣蛋白異常折疊并沉積。該蛋白在正常折疊的情況下，可發揮重要的固有免疫功能并對抗多種微生物感染。但一旦形成異常折疊沉積，則會生成具有毒性的神經系統老年斑，可誘導神經元凋亡、激發炎癥級聯反應、使某些興奮性氨基酸受體被過度激活損害。該現象最嚴重的次級反應，是加劇細胞內Tau蛋白（人體含量最高的微管相關蛋白）異常磷酸化并形成神經纖維纏結，繼而導致神經元微管廣泛破壞以及軸突轉運受損、丟失。之后隨著病人血腦屏障功能逐漸減弱，大腦會受到更多有害物質侵襲，并從海馬體開始出現腦組織逐步萎縮的癥狀。通過腦脊液、外周血液聯合檢測，這些異常蛋白也成為判斷阿茲海默病的重要生物標志物。

　　記憶專科門診，從屈指可數到臥虎藏龍

　　Q：您剛剛回國時，國內阿茲海默病的診療資源如何？經過您和神經內科同仁多年的努力，如今中國整體認知障礙的診療格局有哪些變化？

　　賈建平教授：因為各種政策和時代原因，中國是全球老齡化速度最快的國家。1999年起中國進入老齡化社會，2026年老齡人口將達到3億。老齡化人口比例的同比上漲，在中國只花費了不到30年時間，而發達國家則可能耗時近百年。與之相對應的，是中國也已經成為全球阿茲海默病患病人口最多、增長速度最快的國家。

　　我們團隊對全國老年人口患病比例進行了廣泛的流行病學調查。目前阿茲海默病患超過800萬人，預計2050年會超過2千萬。另外中國患有輕度認知障礙的人群發生阿茲海默病的風險，也遠高于正常老年人。隨著年齡增長發病率不斷升高，女性發病率高于男性，農村戶籍患者人數大大超過城市人口，顯示低教育程度是該疾病的高危因素之一。該疾病不僅造成患病者大腦功能逐步損傷，更給患者家屬帶來很大的護理和經濟負擔。2015年我國阿茲海默病患者平均每人年花費超過13萬元，全國患者年度費用則接近一萬億元。

　　我回國時，阿茲海默病在公眾當中的知曉率、就診率和治療率非常低，所以回國后我就主持出版了《中國癡呆與認知障礙診治指南》及其他癡呆疾病相關專著8部，并構建了阿茲海默病藥物研發技術平臺。我們的團隊還首次創建了針對病患的阿茲海默病注冊網，以構建覆蓋全國的協作網絡和臨床資源庫。

　　當然最為重要的是，我們的團隊扭轉了全國記憶門診極其匱乏的局面。在我剛回國時，全國只有6家有記憶門診，平均1千位門診病人只能對應一位醫生診斷，所以我們開展了長期的記憶門診專科醫生培訓。至今我們已在全國26個省市區開展規范化培訓和推廣，5千余名臨床醫師接受了專業培訓，如今全國大型三甲醫院幾乎都擁有記憶門診，很多學科帶頭人也加入了該疾病治療和研究領域。大大提升的疾病診出率，對病人早期干預而言至關重要，可以大幅度延緩疾病進程，并提升病人的生活質量和生存期。

　　Q：除了在大眾層面的科普調查以及針對記憶專科臨床醫生的培養，您的團隊在阿茲海默病的致病基因和認知障礙藥物治療方面也有許多重要突破。請您介紹一下相關的研究成果。

　　賈建平教授：阿茲海默病的病因復雜，至今仍有許多探索空間，該病具有一定的家族遺傳性，即使沒有家族遺傳病史的病人，也可能因為基因突變而導致發病。回國之后我發現中國病患攜帶的基因與西方有很大區別，通過長期功能驗證，我們確認了中國家族性阿茲海默病患者體內早老素（Presenilin1）基因的兩個突變位點V97L和A136G，這是全球第一個家族性阿茲海默癥基因的發現。針對中國患病人群特點，我們團隊打造了國內最系完整的認知障礙臨床信息和生物標本庫、家族型阿茲海默病網站；并在本土病患臨床應用研究的基礎上，建立了中國老年人的蒙特利爾認知功能檢查（MOCA）常模。我們還建立了首個基于本土病患基因突變的轉基因動物模型。

　　2017年阿茲海默病協會國際會議，我代表團隊首次向國際報道了漢族阿茲海默病全基因組關聯性研究（Genome-wideassociation study， GWAS）成果。過去醫學界已經了解APoEε4是阿茲海默病的重要遺傳危險因素，因為40-50%的患者都攜帶有該基因表型。APoE為人體內富有多態性的載脂蛋白，其功能是重新分配腦細胞內的脂類物質繼而保持膽固醇平衡，某些基因表型表達的APoE蛋白還與β淀粉樣蛋白具有很強的親和性。我們針對該蛋白的編碼基因，完成了首個中國漢族人群GWAS研究，發現最強的關聯信號位于19號染色體，并驗證了該基因6種單核苷酸多態性（singlenucleotide polymorphism， SNP）表現形式與阿茲海默病存在顯著關聯，其中包括4個全新關聯變異，并推測這些變異可能影響患者某些基因在海馬體等腦區的表達。

　　由于高血壓、冠心病等疾病發病率上升，血管源性認知障礙患者也成為一個不能忽視的群體，針對這類人群我們制訂了適用于中國病患的輕度血管性認知障礙評估量表。針對非癡呆性血管性認知障礙，我們還進行了全球首個大規模臨床試驗，顯示治療癲癇和腦卒中的國產原創藥物丁苯酞（Butylphthalide），能改善皮質下非癡呆性血管性認知障礙（Vascularcognitive impairment with dementia）患者的整體功能，并具有良好的安全性和耐受性。這一結果改變了該疾病亞型無藥可用的局面。

　　在研新藥+健康生活，逆轉靈魂不能承受之輕

　　Q：請您介紹一下現在阿茲海默病治療的常規藥物和在研新藥格局。

　　賈建平教授：各國都投入了很大的人力物力研發阿茲海默病新藥，但目前患者常規使用的藥物只能在某種程度上延緩病程，如膽堿酯酶抑制藥、NMDA受體非競爭性拮抗劑等等。不過這正是多國學者努力研究的方向。

　　目前研究者已經發現不少具有藥物開發前景的化合物，前期臨床試驗結果顯示積極的在研新藥也有很多，包括5-羥色胺反向激動劑、五羥色胺受體抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、可結合β-淀粉樣蛋白的單抗藥物等等。相信在不久的將來，一定會有能夠在某種程度上阻滯甚至逆轉該疾病的重磅新藥出現。

　　Q：請您談談中國的阿茲海默病研究平臺發展情況，以及對這個世紀衰老難題的預防建議。

　　賈建平教授：中國人口眾多，所以阿茲海默病患者的基因多樣性豐富，我們利用這些研究資源建立了全國阿茲海默病研究中心，已集納全國數萬名患者的基因組、血液、腦脊液影像標本，可以概括全國多民族的疾病特點。通過這個平臺，許多神經內科領域、精神病科的專家也加入了從北京輻射到全國的記憶干預研究，不少西方國家的團隊實驗室也愿意與我們的團隊和實驗室進行交流。我認為中國對于該疾病的基因和機制研究已走在世界前列，尤其是臨床應對經驗的積累方面。

　　鑒于目前不少具有前景的在研新藥尚在臨床驗證階段，我們希望從提升檢測準確率和預防醫學角度來減少或延緩阿茲海默病的發病。我的下一個研究方向是聯合血液、腦脊液和尿液中的特異性生物標記物，預計健康受檢者的發病風險，或者在受檢者有輕度認知障礙時預計其疾病進程。而在康復進程中除了常規藥物使用，還應當結合患者個體的基因和健康狀況，逐步推廣計算機輔助的個體化行為認知康復計劃。

　　從預防醫學的角度來說，健康積極的生活作息方式也至關重要。不論是身體健康的普通人還是已經患有輕度認知障礙的患者，充足睡眠、腦力鍛煉以及體力運動，都會延緩大腦衰老和神經退行疾病的發生。營養均衡方面，不少研究已經發現高膽固醇環境會加速大腦內部β-淀粉樣蛋白沉積，而缺乏維生素C則會使神經遞質合成傳導出現障礙紊亂，所以低脂飲食和注重補充維生素與微量元素也是很重要的防病渠道。