神藥二甲雙胍不僅能治糖尿病還能治療癌癥等多種頑疾

　　在過去的20年中，二甲雙胍已成為2型糖尿病治療的中流砥柱，目前該藥物已成為世界范圍內治療糖尿病的首選藥物。二甲雙胍自1995起在美國上市，是一種對臨床醫生和病人都有吸引力的治療方法。而且研究結果發現，這種藥物是安全有效的。近年來科學家們通過深入研究發現神藥二甲雙胍或許還有很多其它作用，比如降低癌癥相關的死亡率、治療肥胖癥以及治療多種類型癌癥等，本文中，小編就整理了近年來和神藥二甲雙胍的最新研究成果，讓我們揭開神藥的神秘面紗！

　　【1】Nat Commun：雙劍合璧！神藥二甲雙胍協助基因療法治療肝癌！

doi：10.1038/s41467-017-02733-4

　　特拉華大學和伊利諾伊大學的科學家們已經找到了一種殺傷肝癌細胞、抑制腫瘤生長的新方法。首先，他們沉默了細胞內一種關鍵的酶，然后再加入了一種強效藥。這項最新研究成果最近發表在《Nature Communications》上。

　　肝癌目前很難治療，而這項將加速肝癌新療法的發展。手術通常不是肝癌的選項，而可供選擇的藥物療效卻不佳。據NIH統計，超過82%的肝癌患者在確診后5年內死去。

　　這個項目起源于伊利諾伊大學的實驗室，研究人員培養了肝癌細胞并操縱了細胞內一種叫做己糖激酶2的酶的表達，隨后研究人員使用了二甲雙胍處理細胞，二甲雙胍是一種可以降低肝臟產糖的糖尿病藥物。

　　特拉華大學化學和生物工程學教授Maciek R. Antoniewicz課題組設計了一系列實驗檢測癌細胞如何對缺失己糖激酶2做出反應，該酶可以幫助細胞代謝葡萄糖。

　　【2】Cancer Res：二甲雙胍有助于治療卵巢癌 中國學者揭示新機制

　　二甲雙胍是一種得到廣泛使用的2型糖尿病治療藥物，它能夠抑制肝臟糖異生，同時增加外周組織的胰島素敏感性，以降低血糖和胰島素水平。最近許多研究發現這種藥物不僅能夠用于糖尿病治療還具有抗腫瘤作用，但其中的作用機制仍不清楚。

　　在最近發表在國際學術期刊Cancer Research上的一項研究中，來自鄭州大學的研究人員揭示了二甲雙胍通過何種機制對卵巢癌病人發揮治療效果延長病人生存時間。在這項研究中，研究人員發現二甲雙胍能夠下調單核和多形核骨髓來源抑制性細胞（MDSC）亞群的CD39和CD73的表達及其胞外酶活性，抑制這些細胞在卵巢癌病人體內發揮的抑制性作用。

　　通過對其中的機制進行研究發現二甲雙胍會觸發AMPKα的激活進而抑制低氧誘導因子HIF-1α的表達，該轉錄因子能夠誘導MDSC細胞表達CD39/CD73。更進一步的研究表明二甲雙胍治療與患糖尿病的卵巢癌病人的生存時間延長有關，伴隨著病人循環系統中CD39+CD73+ MDSC的減少，具有腫瘤殺傷作用的CD8+T細胞增多。

　　【3】J Gastroen Hepatol：二甲雙胍可降低直腸腺瘤風險

　　眾所周知二甲雙胍可以降低結直腸癌風險。近日研究人員就二甲雙胍對直腸腺瘤的預防效果進行系統綜述和薈萃分析。

　　研究人員對MEDLINE， EMBASE以及Cochrane Library的研究進行系統性檢索，關鍵詞包括結直腸、結腸、直腸、腺瘤、息肉、腫瘤、二甲雙胍和糖尿病。通過比值比(OR)評價二甲雙胍與結直腸腺瘤的關系。

　　共10項研究，總計8726名患者納入本次薈萃研究。總體而言，平均32.1%(范圍：15.2–53.0%)服用二甲雙胍的患者存在腺瘤；43.5%的(20.5–59.6%)未服用二甲雙胍的患者存在腺瘤。薈萃分析顯示，服用二甲雙胍可以降低腺瘤風險(OR = 0.76，95% CI= 0.63–0.92，I2 = 60%)。

　　【4】二甲雙胍可降低 1 型糖尿病患者的心臟疾病風險

　　根據一項由格拉斯哥大學發起的最新的全球性試驗表明，2 型糖尿病的廉價一線治療藥物也能夠降低 1 型糖尿病患者的心臟疾病風險。

　　研究結果于昨天在圣地亞哥舉行的美國糖尿病協會第 77 屆科學大會上公布，并在《柳葉刀  -糖尿病和內分泌學》雜志上發表。研究結果顯示，二甲雙胍藥物對于長期 1 型糖尿病成人患者的心血管和新陳代謝有著潛在的有益的影響。

　　目前，二甲雙胍被推薦用于減少 1 型糖尿病患者的胰島素需求量和保持體重，但這種情況下二甲雙胍對于心臟和血壓的影響還暫不明確。心臟疾病是減少 1 型糖尿病患者預期壽命的最常見原因。在蘇格蘭，只有 15% 的 1 型糖尿病成人患者曾經接受過二甲雙胍的治療，8% 的人只服用過一次。

　　REMOVAL 試驗是目前關于二甲雙胍治療 1 型糖尿病患者的最大規模的研究，此次研究對于二甲雙胍潛在的降低1型糖尿病患者發展心血管疾病風險提供了有意義的臨床數據支持。

　　【5】Cell Discovery：發現二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細胞新機制

　　近日，中國科學院昆明動物研究所陳策實課題組經過研究，進一步闡明了KLF5新的調控機制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細胞新機制，為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據，為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發提供了新的靶點。該研究成果發表在《自然》子刊《細胞發現》（Cell Discovery）上。昆明動物所博士生時培果是文章第一作者，昆明動物所研究員陳策實是文章通訊作者。

　　乳腺癌是女性中發病率最高的一種癌癥。盡管預防、診斷以及治療上都有了極大的提高，但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上，乳腺癌根據雌激素受體 (ER)、孕激素 (PR) 和人表皮生長因子受體2 (HER2) 表達情況，分成：Luminal A，Luminal B，HER2和三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer， TNBC）等四種亞型，其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強的侵襲性和缺少可以靶向的藥物，且具有非常高的異質性，是所有乳腺癌類型中預后最差的一種。

　　腫瘤干細胞也被稱作腫瘤起始細胞，是腫瘤中具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞的一類細胞群。目前臨床上常用的治療方式對腫瘤干細胞不僅不能起到很好的殺傷效果，反而一定程度上富集了腫瘤干細胞，進而造成耐藥和復發。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細胞，因此對三陰性乳腺癌干細胞進行深入研究，發現有效的靶向藥物，才能很好地控制三陰性乳腺癌的發生發展。

　　【6】神藥二甲雙胍瞄準腫瘤能量源治療頭頸癌

　　在過去的三年里，研究人員發現當患有頭頸癌的糖尿病人服用二甲雙胍時，其癌癥治療效果比非糖尿病人更好。為了進一步檢驗二甲雙胍與抗癌療效之間的關系，理解二甲雙胍如何改變癌細胞的生物學特征，托馬斯杰斐遜大學Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員對未患糖尿病的癌癥病人服用二甲雙胍前后的腫瘤細胞進行了檢測。這項臨床試驗結果于近日發表在《The Laryngoscope》上。

　　資深作者托馬斯杰斐遜大學的醫學腫瘤學系副教授和Sidney Kimmel癌癥中心研究員Ubaldo Martinez-Outschoorn博士說：“此次研究是為了檢驗二甲雙胍治療頭頸癌的療效。令我們感到高興的是，它最終使病人遭受的副作用更少。”Martinez-Outschoorn博士和他的同事認為，二甲雙胍不僅改變了癌細胞賴以生存的通路，而且還改變了癌細胞微環境——包圍和支持腫瘤的細胞。杰斐遜大學耳鼻喉系副教授、論文第一作者Joseph Curry博士說：“因為腫瘤需要大量能量維持其快速增長，所以阻止能量產生會使得癌細胞對標準療法更敏感。”

　　【7】二甲雙胍新療效：治療鐮狀細胞病和β地中海貧血

　　鐮狀細胞病和血液疾病β地中海貧血影響超過180，000美國人和數百萬世界各地的人。這兩種疾病可以通過增加胎兒血紅蛋白（HbF）水平而變得更輕甚至治愈，但是當前治療在提高HbF有效性方面受到限制。貝勒醫學院和德克薩斯兒童癌癥和血液中心的研究人員發現了一個基因，FOXO3，參與控制胎兒血紅蛋白生產，并能夠針對該基因在實驗室使用糖尿病藥物二甲雙胍進行治療。這是有前途的新治法 – 30年間第一個新的藥物治療鐮狀細胞病和β地中海貧血。

　　“這是一個重大突破-用2型糖尿病的常見藥物可以通過誘導胎兒血紅蛋白治療鐮狀細胞病，這種血紅蛋白不會變成鐮刀形，但通常在嬰兒期關閉，”Baylor和德克薩斯兒童癌癥和血液中心兒科助理教授Vivien Sheehan博士和研究的主要研究者說。

　　Sheehan于2011年在貝勒醫學院擔任臨床研究員，目標是確定新的藥物靶點，幫助鐮狀細胞患者制造更多的胎兒血紅蛋白。

　　胎兒血紅蛋白存在于新生兒中直到約6個月，然后被成人血紅蛋白替代。患有鐮狀細胞病的兒童患有產生成人血紅蛋白缺陷，其導致紅細胞變成鐮刀形并且卡在血管中，引起疼痛發作和其他癥狀。在β地中海貧血中，患者根本不產生足夠的血紅蛋白，從而引起貧血，疲勞和其他嚴重的并發癥。

　　【8】Ann Int Med：二甲雙胍依然穩坐2型糖尿病治療的“頭把交椅”

　　來自美國醫師學會最近更新的一項指南再次明確，二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，而其它多種新型藥物只有在被需要的時候才會添加到2型糖尿病的治療藥物中去。美國家庭醫生學會對該指南表示了認可，由于近年來很多研究者對糖尿病藥物進行了深入的研究，以及FDA批準了很多新型的糖尿病藥物，所以美國醫師協會對糖尿病的藥物治療指南進行了更新。

　　美國醫師學會主席Nitin Damle在一次大學新聞發布會上表示，二甲雙胍，除非禁忌，否則其就是一種有效的療法，因為其治療效率較高，而且相應的副作用較小，相比其它口服藥物而言，二甲雙胍的價格低廉。在美國，肥胖率的增加往往會從本質上增加糖尿病的發生率和流行率，而藥物二甲雙胍的另外一個好處就是其能夠降低個體的體重。

　　美國醫師學會推薦，如果患者需要口服第二種藥物來降低血糖水平的話，那么就應該增加藥物磺酰脲、噻唑烷二酮、SGLT-2抑制劑或者DPP-4抑制劑。磺酰脲藥物包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲，噻唑烷二酮藥物包括吡格列酮和羅格列酮。

　　【9】Sci Adv：抗高血壓藥物為二甲雙胍增能 可有效殺傷癌細胞

　　-一種糖尿病治療藥物和抗高血壓藥物的組合能夠有效殺死癌細胞。來自巴塞爾大學的Michael Hall等人報道稱某些癌細胞能夠對這種藥物組合產生應答，相關研究結果發表在國際學術期刊Science Advances上。

　　二甲雙胍是治療糖尿病最常用的處方藥，除了能夠降低血糖，還具有抗癌特性。但是常用的治療劑量通常比較低無法有效達到對抗癌癥的目的。研究人員發現抗高血壓藥物syrosingopine能夠增強二甲雙胍的抗癌作用，這種藥物組合能夠開啟癌細胞的“自殺”程序。

　　在更高劑量下，二甲雙胍能夠抑制癌細胞的生長，但是也會帶來副作用。因此研究人員篩選了超過1000種藥物，尋找能夠增強二甲雙胍抗癌活性的輔助藥物。在篩選過程中他們發現抗高血壓藥物syrosingopine具有這種作用，研究結果表明這兩種藥物的組合對多種癌癥類型都有殺傷作用。

　　【10】Cell：揭示糖尿病藥物二甲雙胍抗癌作用機制

　　相當多的證據已表明50多年來用于治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍也能夠阻止或延緩某些癌癥的生長；但是它的抗癌效果背后的機制是未知的。如今，在一項新的研究中，美國麻省總醫院（MGH）的研究人員鑒定出一種途徑似乎是二甲雙胍能夠阻斷人癌細胞生長和延長秀麗隱桿線蟲壽命的基礎，這提示著這種基因途徑在多種有機體中發揮著重要作用。相關研究結果發表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標題為“An Ancient， Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

　　論文通信作者、麻省總醫院人類遺傳研究中心Alexander Soukas博士說，“我們發現二甲雙胍降低分子進出細胞核---細胞的‘信息中心’。下降的細胞核轉運會轉化為這種藥物阻斷癌癥生長的能力，而且顯著地，也是二甲雙胍能夠延長壽命的原因。通過揭示二甲雙胍促進健康的效果，這些結果提供我們能夠思考治療癌癥和增加健康老化的潛在新方法。”

　　二甲雙胍降低2型糖尿病患者體內血糖水平的能力似乎起因于這種藥物對肝臟的影響---降低這種器官產生釋放到血液中的葡萄糖的能力。已有證據支持這一觀點：這是二甲雙胍能夠阻斷線粒體的結果。Soukas解釋道，盡管這種解釋似乎是相當簡單的，但是近期更多的信息提示著這種機制是更加復雜的。