視網膜神經細胞再生療法或可治療嚴重眼疾

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科研究院院長盧奕教授與加州大學圣地亞哥分校張康教授團隊攜手，闡述在應用視網膜神經細胞重編程、再生療法用于治療嚴重眼部疾病研究方面取得重大進展，最新一期國際權威頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》（ 《NEJM雜志》 ）刊發綜述，對這項研究成果作了重點介紹。

視網膜對人類的視覺至關重要，目前導致全世界5000萬以上患者不可逆性眼盲癥的最主要病因就是視網膜神經元的退化，因此，找到能延緩、甚至是逆轉退化進程的方法成為目前研究人員的攻堅目標。

盧奕介紹，非脊椎動物（如魚類），當其視網膜受損后，會啟動“去分化”和“細胞重編程”的過程，使穆勒細胞增殖并分化成多種不同類型的視網膜神經細胞，重塑視覺。哺乳動物視網膜含穆勒細胞、星形細胞和小膠質細胞等三種膠質細胞，其中穆勒細胞是最主要的膠質細胞，不但對視網膜正常發育有決定性作用，而且能支持神經元活動、調節神經遞質循環、維持細胞外環境平衡、調節視網膜血管通透性，視網膜默勒細胞代謝如出現障礙，將導致視功能喪失、神經元細胞死亡、視網膜水腫等。但哺乳動物與魚類相比，再生能力幾乎為零。

張康研究團隊在對魚類再生能力的進一步研究發現，欲讓穆勒細胞“去分化”和“神經細胞重編程” 成為視網膜神經細胞，需要重新激活特定的基因。這一發現給研究人員帶來了新的啟示。研究發現斑馬魚的視網膜受損后，一種叫做Ascl1的轉錄因子在穆勒細胞中的表達水平會上調，這對視網膜神經細胞的再生是必不可少的；但研究發現哺乳動物的視網膜受損后，該轉錄因子并不會表達。這關鍵因素是什么？于是，研究團隊通過基因工程的手段，讓小鼠的穆勒細胞表達水平得到了上調，這樣，無論是體外實驗，還是體內實驗，這種表達都使視網膜神經細胞得到了再生。但研究人員們很快發現好景不長，再生能力在小鼠出生后的第16天就消失了。此表明該表達并非是視網膜再生的唯一關鍵要素。為了克服這一障礙，研究人員雙管齊下，一方面利用遺傳改造的方法，提高穆勒細胞的表達，另一方面用表觀遺傳學方法在這些細胞中注射抑制劑，讓包括表達水平在內的諸多轉錄因子能更好地促進下游基因的表達。結果表明，該方法使穆勒細胞轉變為視網膜神經細胞的效率有了大幅提高，且分化出的神經細胞可與現有神經元形成良好“突觸”，并融入視網膜的神經環路中，使新形成的神經細胞已具備正常生理功能。

張康表示， 由于人類視網膜結構的獨特性，要想讓再生療法走到尋常患者身邊，還有很長的路要走。但據了解，目前張康研究團隊已在靈長類動物模型中做了試驗，其安全性和效果很好，預計今年年底前將進入臨床試驗。