我們是否低估了順鉑的耳毒性

　　順鉑屬于細胞周期的非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞DNA復制過程，并損傷其細胞膜上的結構，有較強的廣譜抗癌作用，是多種實體腫瘤如睪丸腫瘤、卵巢癌、頭頸部鱗癌、神經母細胞瘤等化療的一線用藥。.

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　　眾所周知，順鉑具有耳毒性。

　　在注射用順鉑藥品說明書中，將耳毒性歸于神經毒性中，即聽神經損傷所致。研究顯示， 順鉑主要是通過影響血管紋、耳蝸毛細胞和螺旋神經節引起耳毒性。其主要機制如下：

　　?通過刺激上皮細胞的鉀通道促進細胞內的鉀離子外流引起細胞內外滲透壓的改變 激發Caspase家族和凋亡核酸酶活動，引起血管紋的破壞。

　　?進入耳蝸內和組織結合促使細胞產生大量的超氧化物和過氧化氫等氧自由基，這些物質可增加內耳毛細胞胞質內的鈣離子濃度，過量的鈣離子負荷引起毛細胞的凋亡。

　　?促進線粒體釋放細胞色素C啟動凋亡自毀程序。

　　?啟動P53導致內耳細胞大量的凋亡。

　　順鉑的耳毒性在于對于耳蝸內毛細胞、螺旋神經節和血管紋全方位的破壞，這種破壞不僅包括其本身引起的細胞內外環境的變化還包括其激活的細胞凋亡途徑引起的細胞凋亡。

　　順便耳毒性的臨床表現

　　順鉑耳毒性通常表現為不可逆性、進展性和雙側性，如耳鳴及耳聾，偶可出現前庭受累的癥狀。耳鳴可為暫時性或永久性的，可單獨出現，也可同時伴有聽力下降；聽力損失最初多在高頻區，隨單次給藥劑量及總藥量的增加，逐漸過渡為低頻區甚至全部聽力的喪失。

　　出現聽力損傷的危險因素包括：

　　?藥物劑量：劑量越大，毒性越強。

　　?化療持續時間、頻次及給藥方式：持續時間越長、頻次越高、周期間隔越短，損傷越重。

　　?同時暴露于噪音、化學品和其他有耳毒性藥物。

　　?高黑色素含量：增加耳蝸細胞對順鉑的攝取，進而增加毒性。

　　?腎功能損傷、年齡過小或過大等。

　　我們是否低估了順鉑的耳毒性？

　　李興軍等對60例兒童高危神經母細胞瘤患者進行應用順鉑前后的聽力檢測發現，僅有2例出現不同程度的神經性耳聾，發現順鉑對神經母細胞瘤化療的患兒聽力影響并不嚴重，聽力障礙的發生率較低。

　　而Skalleberg J等在一項對接受順鉑化療的女性卵巢癌患者的長期隨訪中發現，半數以上的患者出現了聽力的損傷，1/4的患者出現了自覺的聽力異常，尤其在年長者中表現更明顯。

　　各個國家通過前瞻性或回顧性研究接受順鉑化療的腫瘤患者后發現，成人患者耳毒性發生率在6-59%，兒童患者耳毒性發生率在6-55%。不同研究耳毒性發生率差距較大，主要與不同方案的順鉑用量不同，已接受的順鉑總量不同，化療間隔時間不同以及種族和個體的差異有關。我們發現，在樣本量最大的幾個研究中，順鉑所致聽力損傷發生率均在50%以上，發生率極高。

　　然而，即使發生率僅為6%，順鉑的耳毒性也應該引起我們的足夠重視。因為聽力的損傷嚴重影響了患者的生活質量，包括其日常生活、社交、職業生涯以及情緒、心理等方方面面。尤其對于兒童患者來說，嬰幼兒處于語言發育的關鍵時期，聽力的損傷會導致其語言發育落后，學齡期兒童則會由于聽力的損傷進一步影響到學習和社交。

　　如何防治聽力損傷？

　　1.密切監測聽力。在每一療程應用順鉑前進行聽力檢測，并在應用順鉑后第1、3、6個月進行聽力復測。5歲以上的可以配合檢查的兒童及成人可采用純音測聽的方法檢測聽力閾值，5歲以下不能配合或不能完全配合的患兒采用腦干測聽的方法檢測聽力閾值，聽力閾值下降至25 dB以下，考慮存在聽力下降。

　　WHO的聽力損傷分級標準：

　　I級 輕度31-50 dB nHL；

　　II級中度51-70 dB nHL；

　　Ⅲ級重度71-90 dB nHL；

　　IV級極重度>90 dB nHL。

　　2. 避免同時使用具有耳毒性的其他藥物：如大環內酯類、氨基糖苷類抗生素，袢利尿藥，非甾體類抗炎藥等。

　　3. 嚴格掌握藥物適應證，適量應用，根據體重及體表面積等指標確認個體化用量的準確性。

　　4. 使用保護藥物：如維生素E、輔酶Q10、輔酶A、銀杏葉提取物、黃芪等。