藥物Enasidenib效果如何看首次繪制的AML白血病細胞系譜圖

　　在一項新的研究中，來自英國牛津大學、法國巴黎-薩克雷大學、美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心和Celgene公司等機構的一個國際研究團隊首次繪制出急性髓性白血病（AML）中的癌細胞系譜圖，旨在了解這種血液癌癥如何對新藥enasidenib作出反應。這項研究還解釋了當患者不再對這種藥物作出反應時會發生什么，從而為如何將enasidenib和其他的抗癌藥物聯合使用來產生更持久的病情緩解和阻止疾病復發提供了重要線索。相關研究結果于2018年7月16日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Clonal heterogeneity of acute myeloid leukemia treated with the IDH2 inhibitor enasidenib”。

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　　AML是成人中最為常見的且最具攻擊性的血癌，而且在大多數患者中是無法治愈的。大約12％至15％的AML患者具有IDH2基因突變，這種突變阻止骨髓細胞分化或成熟為生命所需的血細胞。相反，這些未成熟的細胞在骨髓和血液中堆積，這是AML的一種典型特征。來自這個團隊的先前研究已表明enasidenib促進未成熟的血細胞分化并恢復正常的血細胞產生。

　　一項I/II期臨床試驗顯示這種藥物對40％的發生IDH2突變的且之前的治療都已失敗的AML患者是有效的。這導致美國食品藥物管理局（FDA）在2017年批準了enasidenib上市。然而，在平均將近9個月后，這些患者體內的癌癥又復發了。

　　巴黎-薩克雷大學古斯塔夫洛塞研究所血液科醫生Stéphane de Botton博士說，“enasidenib是一種重要的新藥物。然而，最初的研究并未顯示哪些AML細胞對enasidenib作出反應并開始再次分化。目前也不清楚這些癌細胞如何對這種藥物產生耐藥性。我們想解答這些問題。”

　　通過使用來自在這項臨床試驗中對enasidenib產生反應的37名患者的樣品，這些研究人員研究了骨髓細胞表面上的標志物，以便鑒定出不同的骨髓細胞群體：從未成熟的未分化細胞（稱為骨髓祖細胞）到成熟的分化細胞。

　　牛津大學MRC韋瑟羅爾分子醫學研究所血液學家顧問、MRC臨床醫師Lynn Quek博士說，“你能夠想象骨髓是一條不斷地需要產生成熟的血細胞的裝配線。在治療前的患者體內，這條裝配線受到阻塞。利用專業技術，我們研究了來自患者的骨髓細胞，旨在發現這條骨髓裝配線是如何受到阻塞的，以及enasidenib如何有助于促進骨髓細胞分化來疏通這條裝配線。”

　　鑒于AML是由血細胞中的DNA序列出現錯誤或突變引起的，這些研究人員研究了AML細胞的基因組成。他們發現來自同一患者的AML細胞能夠被分為幾個不同的亞群或者說克隆，每個亞群具有相同的基因突變。屬于同一個克隆或亞群的細胞來自同一個祖先細胞。理解不同的克隆彼此之間如何存在關聯是非常重要的，這是因為這會提供關于AML如何開始產生的信息。

　　Quek說，“當AML患者接受骨髓測試時，我們繪制出白血病細胞的系譜圖。當我們治療AML時，這種系譜圖會發生動態變化，這是因為一些克隆會死掉，而其他的克隆會生長。在每個AML中，都會存在著幾個亞群或癌細胞克隆。在AML中，我們能夠觀察到這些克隆如何對enasidenib作出反應。我們使用技術來逐個細胞地研究基因突變，并且重建患者中的AML系譜圖。我們隨后追蹤當AML細胞亞群對enasidenib作出反應和它們不再這種藥物作出反應時它們發生的變化。這是首次有人在單細胞水平上開展如此詳細的研究。鑒于enasidenib是一種新的抗白血病藥物，理解這種藥物對白血病細胞的影響是至關重要的。”

　　巴黎-薩克雷大學古斯塔夫洛塞研究所的Virginie Penard-Lacronique博士說：“我們提供了基因證據證實enasidenib能夠讓癌細胞分化，從而恢復它們的一些正常功能，盡管它們仍然含有IDH2突變。這是比較重要的，這是因為除非我們能夠跟蹤這些克隆，否則我們不知道患者中的成熟血細胞是來自正常的細胞（畢竟所有的癌細胞都被殺死）還是來自如今能夠分化的白血病細胞。在這篇論文中，我們發現在五分之四的病例中，成熟的血細胞來自經這種藥物誘導后發生分化的白血病骨髓細胞。”

　　在這項臨床試驗中幾乎所有患者體內的癌癥都復發了，而且這些研究人員首次能夠證實當一些克隆發生其他的突變時，白血病細胞停止對enasidenib作出反應。這些克隆因發生其他的突變而產生的新的亞克隆（sub-clone）對enasidenib具有抵抗性，這就為耐藥性產生機制提供了線索。這可能有助于在未來設計治療試驗來克服治療抵抗性。這也可能意味著enasidenib需要與其他的抗癌藥物聯合使用來阻止癌癥復發而且臨床試驗已開始研究患者是否對這些組合作出反應，在多長時間內作出反應以及癌癥是否可能復發。

　　de Botton總結道：“enasidenib是現代癌癥治療的一個很好的例子，它特異性地主要靶向癌細胞，不影響正常細胞，從在這方面而言，它是非常安全的，具有有限的副作用。鑒于我們證實它需要與其他藥物聯合使用來阻止癌癥復發，我們認為應當在這種疾病的早期對AML患者進行聯合治療是非常重要的。如今在國際上開展的臨床試驗正在對enasidenib和其他藥物的組合使用和標準的AML治療方法進行比較。”

　　牛津大學血液學教授Paresh Vyas教授指出，“我們在這項研究中采用的方法能夠應用于任何癌癥和任何治療，以便理解任何藥物如何攻擊癌癥中的每個克隆以及不同克隆如何對治療作出反應。這使得它成為一種非常有效的方法來讓我們更好地理解如何讓癌癥治療取得更好的結果。”