揭示：AML中相分離形成的nYACs的重要功能

　　RNA表觀修飾是表觀遺傳學研究領域的前沿方向。截止目前，已經有超過100種RNA的化學修飾被鑒定出來，而作為真核生物mRNA內部豐度最高的RNA修飾，m⁶A的功能研究備受關注。m⁶A可以被甲基轉移酶復合體（writer）復合體寫入mRNA， 被去甲基化酶（eraser）去除，處于動態平衡當中。細胞中有不同的m⁶A閱讀蛋白（reader）可以識別mRNA上的m⁶A修飾，進而決定mRNA的命運，調控基因表達。近年來的大量研究表明m⁶A的異常與多種類型腫瘤發生，轉移及耐藥等病理過程密切相關。前期多篇報道分別揭示了m⁶A甲基轉移酶復合體中METTL3、METTL14、WTAP，去甲基化酶FTO、ALKBH5，閱讀蛋白YTHDF2在AML發生發展中的重要功能。但是m6A在AML中被識別進而調控基因表達的機制卻并不清楚。

　　2021年5月27日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Michael G Kharas教授（程遠明博士與 Dinshaw J Patel實驗室謝偉博士為共同第一作者）在Cancer Cell 發表文章 N6-methyladenosine on mRNA facilitates a phase-separated nuclear body that suppresses myeloid leukemic differentiation，揭示了細胞核內m?A閱讀蛋白YTHDC1通過相分離調控基因表達促進AML發展的機制。

　　該研究利用已發表的14種AML細胞系中CRISPR Screen的數據發現，在所有m⁶A閱讀蛋白中，細胞核內m⁶A閱讀蛋白YTHDC1對AML細胞生存最為關鍵。研究者發現YTHDC1在多個不同亞型的AML病例樣本中顯著高表達，而在AML細胞系中通過shRNA敲低YTHDC1或者通過CRISPR敲除YTHDC1則導致AML細胞增殖減慢，髓系分化增強，細胞凋亡增多。在AML細胞系和病例樣本移植（PDX）的小鼠模型中，敲低YHTDC1顯著抑制小鼠中AML的發展，進一步證明了YTHDC1對AML的發展至關重要。

　　那么YTHDC1怎么調控其靶向基因表達的呢？研究人員發現YTHDC1可以在細胞核內形成區室化結構，并且相比于人源HSPCs，這種區室化結構在AML細胞中明顯增多。進一步研究發現，無論在體外還是細胞內，YTHDC1可以結合m⁶A修飾的RNA，進而通過液相分離的方式形成具有液相性質的凝聚物，被命名為“核內YTHDC1-m⁶A凝聚體（nuclear YTHDC1-m⁶A condensates，nYACs）”。在分子水平上，通過Hyper-TRIBE與iCLIP等技術鑒定YTHDC1的結合位點，結合RNA-seq與m⁶A圖譜，研究人員發現MYC是YTHDC1的一個重要靶點，并且MYC過表達可以部分回補YTHDC1敲低引起的表型。有趣的是，不同與細胞質中m⁶A閱讀蛋白YTHDF2促進m⁶A修飾的mRNA降解，YTHDC1結合m⁶A-mRNA形成nYACs促進其靶基因mRNA穩定性，進而促進基因表達。敲低YTHDC1導致MYC mRNA更多結合于細胞核里降解polyA-RNA的PAXT（polyA tail exosome targeting）-exosome復合體，進而引起RNA降解。

　　綜上，該研究首次闡明了在AML中相分離形成的nYACs的重要功能，并且提出YTHDC1可以作為一個新的AML治療的潛在靶點。除此之外，近期多項高水平研究表明YTHDC1通過結合細胞核內m⁶A調控染色體狀態進而調控轉錄，YTHDC1還參與了細胞核內mRNA剪接，DNA雙鏈斷裂修復及細胞核內RNA向細胞質的運輸等細胞內多種生理過程。該項研究為YTHDC1在細胞核內的多種不同功能提供了一個新模型，即YTHDC1結合m6A在細胞核內形成nYACs，為不同反應提供微反應器。這一發現有助于人們更好的理解m⁶A對mRNA命運決定及基因表達調控的機制。