2018年12月7日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2018年12月7日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：重磅！揭示細菌存留細胞在抗生素治療期間破壞宿主免疫防御機制

　　doi:10.1126/science.aat7148

　　在一項新的研究中，來自英國倫敦帝國理工學院的研究人員揭示出沙門氏菌中稱為存留細胞（persister cell）的細菌細胞如何操縱我們的免疫細胞。這可能有助于揭示為何盡管服用抗生素，一些患者所患的疾病仍然會反復發作，并且可能為尋找從體內清除這些細菌存留細胞的方法開辟新的途徑。相關研究結果發表在2018年12月7日的Science期刊上，論文標題為“Salmonella persisters undermine host immune defenses during antibiotic treatment”。論文通訊作者為倫敦帝國理工學院MRC分子細菌學與感染中心的Sophie Helaine博士。論文第一作者為倫敦帝國理工學院MRC分子細菌學與感染中心的Peter Hill博士和Daphne Stapels博士。

　　每當沙門氏菌等細菌侵入人體時，許多細菌在應對免疫系統的攻擊時會進入一種休眠模式，這意味著它們不會被抗生素殺死。這些細菌存留細胞停止復制，并且能夠在這種休眠的“睡眠細胞（sleeper-cell）”狀態下保持數天、數周甚至數月的時間。當停止抗生素治療時，如果這些細菌存留細胞中的一些細胞蘇醒過來，那么它們能夠引發另一次感染。

　　在此之前，人們認為這些細菌存留細胞已完全處于休眠狀態。然而，這些研究人員揭示出的現實更為可怕。它們從內部瓦解了免疫防御，削弱了巨噬細胞的殺傷能力。要知道巨噬細胞是我們抵抗感染的關鍵部分。這意味著一旦抗生素治療停止，它們可能為另一次感染甚至是另一種細菌或病毒的全新感染，創造了一個更有利的環境。

　　2.Science：對神經母細胞瘤的臨床表型進行分類，有望開發出更有效的治療方法

　　doi:10.1126/science.aat6768

　　在一項新的研究中，德國研究人員可能發現了一種更好的方法來治療神經母細胞瘤（neuroblastoma）患者。相關研究結果發表在2018年12月7日的Science期刊上，論文標題為“A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma”。

　　為了更多地了解神經母細胞瘤侵襲性背后的原因，這些研究人員收集了400多個神經母細胞瘤樣品，分析它們的DNA，包括尋找參與維持染色體端粒的基因突變。他們發現這些基因突變與神經母細胞瘤的侵襲性之間存在相關性。低風險的神經母細胞瘤經常缺乏此類基因突變。中度風險的神經母細胞瘤更可能具有此類基因突變。高風險的神經母細胞瘤也具有此類基因突變，但是它們在其他的關鍵基因通路（比如RAS和/或p53通路）中發生突變。

　　3.Science：重大進展！揭示DNA甲基化增強基因轉錄機制

　　doi:10.1126/science.aar7854

　　DNA甲基化通常抑制基因轉錄，但是在某些情況下，它也激活基因轉錄。無論是哪種情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。

　　在一項新的研究中，來自美國、中國和德國的研究人員通過使用比較相互作用組學（comparative interactomics）方法，在擬南芥中分離出與發生甲基化的DNA相結合的蛋白。兩種SU(VAR)3-9同源蛋白--轉錄抗沉默因子SUVH1和SUVH3---是潛在的甲基化讀取蛋白（methylation reader）。SUVH1和SUVH3在體外結合發生甲基化的DNA，在體內與常染色體甲基化存在關聯，而且與兩個含DNAJ結構域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2結合在一起形成一種復合物。DNAJ1的異位招募會增強植物、酵母和哺乳動物中的基因轉錄。

　　因此，蛋白SUVH1和SUVH3結合到發生甲基化的DNA上，并招募DNAJ1和DNAJ2來增強鄰近的基因表達，從而抵消轉座子插入到基因附近產生的抑制作用。這表明通過平衡抑制轉錄的作用和激活轉錄的作用，DNA甲基化能夠發揮著微調基因表達的作用。

　　4.Science：令人意外！隱性基因僅導致大約5%的發育障礙病例

　　doi:10.1126/science.aar6731

　　在“解密發育障礙（Deciphering Developmental Disorders, DDD）”研究中，英國和愛爾蘭的研究人員發現在英倫三島中，僅一小部分罕見的未確診的發育障礙是由隱性基因引起的。他們估計僅5％的患者遺傳了父母雙方的致病性基因突變，這比之前想象的要少得多。這將指導研究，并可能更好地了解未來懷孕的風險。他們還揭示出兩種新的隱性遺傳疾病，這能夠讓臨床醫生對涉及的家庭進行診斷，并且在未來有助于讓家庭了解這些遺傳疾病。相關研究結果于2018年11月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Quantifying the contribution of recessive coding variation to developmental disorders”。

　　作為這項DDD研究的一部分，這些研究人員與臨床醫生合作，對大約5500名患有這些罕見發育障礙的患者的基因進行了測序。他們構建出一種分析這些數據的新方法，以便鑒定出已知的或迄今尚未發現的基因中的隱性原因。令人吃驚的是，他們發現隱性突變僅能解釋一小部分發育障礙。

　　論文第一作者、英國威康基金會桑格研究所的Hilary Martin博士說，“這項研究是首次對一部分患上因隱性原因引起的罕見發育障礙的患者進行無偏估計。我們發現在我們的研究中，僅大約5％的患者患有由隱性基因導致的發育障礙，這遠低于預期，這意味著很可能還存在著其他的我們尚未了解的機制。我們的研究結果最終還可能為未確診的想要再生一個孩子的家庭提供更好的個性化風險預測。”

　　5.Science：揭示一種調節RAS蛋白新機制

　　doi:10.1126/science.aap8210

　　誰在調節關鍵的調節因子？在一項新的研究中，來自奧地利科學院分子醫學研究中心的研究人員報道了一種新發現的機制，通過這種機制，RAS蛋白的活性和定位受到調節。相關研究結果于2018年11月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為“LZTR1 is a regulator of RAS ubiquitination and signaling”。

　　由于對識別造血系統特定類型癌癥中藥物反應的潛在遺傳決定因素感興趣，這些研究人員如今報道LZTR1基因與RAS之間存在機制上的關聯性，其中人們之前就已知LZTR1基因與多種罕見疾病和罕見癌癥存在關聯。這些發現提供了一種信號通路的一種新的關鍵調節因子，而這種信號通路是生物學中得到最好研究的信號通路之一。因此，它代表著一個重大進步。這項研究不僅為對一種至關重要的生長促進蛋白進行調節提供了新的見解和細節，而且還為非常多的病理狀態（從不同類型的腦癌和兒童癌癥到努南綜合征等發育障礙）提供了分子解釋。

　　6.Science：重大發現！揭示LZTR1突變導致一系列人類疾病機制

　　doi:10.1126/science.aap7607

　　鳥苷三磷酸酶RAS發生的突變引發了許多最具侵襲性的腫瘤，尋找這些蛋白的藥理學抑制劑已成為一個首要的問題。在一項新的研究中，來自比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）和魯汶大學（KU Leuven）的研究人員鑒定出LZTR1是RAS通路的一個進化上的保守組分。相關研究結果于2018年11月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination”。論文通信作者為VIB -KU Leuven癌癥生物學中心的Anna Sablina教授。

　　這些研究人員發現LZTR1作為CUL3泛素連接酶復合物的一部分，介導泛素偶聯到RAS蛋白上。這種偶聯降低將RAS蛋白招募到細胞膜上，因而降低它的激活和下游信號轉導。他們還發現小鼠中的LZTR1單倍劑量不足（haploinsufficiency）可重現努南綜合征表型；施旺細胞中的LZTR1缺失促進去分化和增殖。通過捕獲來自完整的哺乳動物細胞的LZTR1復合物，他們鑒定出RAS是LZTR1-CUL3復合物的底物。通過泛素化組（ubiquitome）分析，他們發現LZTR1缺失可取消Ras蛋白在170位點上發生的泛素化。LZTR1發生的致病性突變要么破壞LZTR1 -CUL3復合物形成，要么破壞它與RAS蛋白之間的相互作用。通過LZTR1介導的泛素化對RAS蛋白進行調節解釋了LZTR1在人類疾病中的作用。

　　7.Science：新研究使得調整細胞脂質組成具有廣闊的前景

　　doi:10.1126/science.aat7925； doi:10.1126/science.aav7629

　　如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校、丹麥技術大學和中國科學院深圳先進技術研究院的研究人員發現了一種對細胞中的脂質生物合成進行改造的方法。他們提高了細胞產生大量液態脂肪---所謂的不飽和脂質---的能力。這增加了細胞膜呼吸和細胞生長速率。相關研究結果于2018年10月25日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Viscous control of cellular respiration by membrane lipid composition”。

　　這些研究人員展示了如何操縱大腸桿菌和面包酵母的脂質組成。下一步是證實這種方法也適用于哺乳動物細胞。論文第一作者、美國聯合生物能源研究所的Itay Budin說，“在未來，這項研究的應用與健康有關。諸如2型糖尿病之類的一些疾病導致細胞膜變得更加堅硬，這些疾病的特征是線粒體功能受損。”

　　8.Science：新研究有助于殺死肝臟中的瘧原蟲

　　doi:10.1126/science.aat9446； doi:10.1126/science.aav7479

　　在持續尋找更有效的抗瘧疾武器的過程中，國際研究人員周四表示他們正在探索一條迄今為止尚未研究的途徑  -在疾病出現之前，在肝臟中殺死寄生蟲。在最近發表在“科學”雜志上的最新研究中，科學家們解剖了數十萬只蚊子，以清除它們內部的寄生蟲。之后，作者將每個寄生蟲在管中分離并用不同的化合物處理  -總共500,000個實驗。研究人員發現某些分子能夠殺死寄生蟲。

　　經過大約六年的工作，已經確定了631種用于“化學疫苗”的候選分子  -一種允許身體產生抗體的正常疫苗。現在，研究人員需要確認所識別的631種分子中哪一種能夠真正消滅這種全球性的禍害。

　　9.Science：探究二疊紀末期發生的物種大滅絕

　　doi:10.1126/science.aat1327； doi:10.1126/science.aav736

　　雖然我們目前的滅絕危機是巨大的，但是在地球歷史上，與在二疊紀（Permian Period）末期發生的最大滅絕相比，它相形見絀。這次事件被稱為“大滅絕（Great Dying）”：高達96%的海洋物種和70%的陸地物種消失了。Penn等人將地球系統模型與動物分類群的生理數據相結合，探究了當時的滅絕動力變化。他們的結論是，海洋溫度升高和氧氣供應減少是導致大部分記錄的物種滅絕的原因。鑒于類似的環境變化是當前氣候變化的預測結果，我們最好加以注意。

　　10.Science：探究早期人類在美洲的擴散

　　doi:10.1126/science.aav2621

　　現今美洲原住民的祖先向美洲的擴張一直難以通過現今人口的分析加以梳理。為了理解人類如何在北美洲和南美洲分化和傳播，Moreno-Mayar等人對從阿拉斯加到巴塔哥尼亞的15個古老人類基因組進行了測序。對這些最古老的基因組的分析表明白令海峽人群（Beringian population）發生早期分裂，從而產生了北部譜系和南部譜系。鑒于人口歷史不能通過簡單的模型或分散模式來加以解釋，人們似乎以復雜的方式離開了白令海峽并跨越了北美洲和南美洲。