有悖直覺！Cell子刊：晝夜節律紊亂竟能保護神經元？

　　不管是出國旅行還是出差，人們的身體對于時差總歸是有諸多不適，但是你的大腦可能會感謝它。

　　在一項新的研究中，西北大學的研究人員在亨廷頓病果蠅模型中誘導時差反應，發現時差反應保護了果蠅的神經元。隨后，研究小組發現并測試了一種生物鐘控制的基因，該基因在被擊倒時也能保護大腦免受疾病的侵害。

　　這些發現揭示了減緩或預防神經退行性疾病進展的潛在治療途徑。研究結果發表在《Cell Reports》雜志上。

　　西北大學Weinberg藝術與科學學院神經生物學系主任Ravi Allada教授表示：“這似乎悖于直覺，但我們證明了一點壓力是有益的，我們巧妙地控制了生物鐘，而壓力似乎具有神經保護作用。”

　　患有神經退行性疾病的患者，他們的晝夜節律或睡眠周期經常受到嚴重干擾。他們可能比平時睡得更多，或者失眠。這可能會導致患者夜間游蕩、焦慮加劇、普遍的壓力和生活質量下降。

　　Allada說:“我們早就知道，生物鐘紊亂是神經退行性疾病的早期征兆。在很多情況下，睡眠中斷先于其他癥狀出現。但我們不知道晝夜節律紊亂是否會導致疾病。”

　　為了探究這個問題，Allada使用亨廷頓病果蠅模型。雖然果蠅看起來可能與人類完全不同，但其控制睡眠-覺醒周期的神經元與人類的驚人相似。攜帶亨廷頓突變基因的果蠅也表現出與人類類似的癥狀：壽命縮短、運動障礙、神經退行性變、晝夜節律紊亂，以及大腦中患病蛋白質的累積，其聚集并導致神經元死亡。

　　正常情況下，果蠅醒來后會變得非常活躍，然后進入睡眠狀態并變得不活躍。這是一個24小時的模式。但是在亨廷頓果蠅模型中沒有節奏，果蠅總是一直醒著或者一直睡著。

　　Allada的團隊以兩種不同的方式改變了果蠅的晝夜節律。對于一組果蠅，研究人員通過改變光暗周期的日常時間來改變果蠅的環境。這種操作導致果蠅每天工作20小時而不是24小時工作日。

　　對于另一組果蠅，研究人員改變了一種基因，這種基因以控制體內的生物鐘而聞名。Allada說:“我們基本上是讓果蠅每天都有時差反應。”

　　研究人員通過觀察這兩組果蠅發現，突變的亨廷頓病蛋白聚集的神經元死亡越來越少。這讓Allada分外驚訝，他原以為時差反應會對大腦造成更大的損害。

　　Allada和他的團隊對結果非常著迷，他們把研究又向前推進了一步。他們決定篩選幾十個生物鐘控制的基因，以確定一個可以保護大腦免受神經退行性疾病的基因。

　　研究小組將注意力集中在一種編碼“熱休克組織蛋白”(簡稱hop)的基因上。這種基因不僅由身體的生物鐘控制，該基因也負責蛋白質折疊。由于錯誤折疊的蛋白質會導致許多不同的神經退行性疾病，Allada認為hop基因是一個有趣的目標。

　　他和他的團隊敲除了果蠅的hop基因。結果發現，敲除該基因可以恢復果蠅的節律性晝夜節律時鐘，減少大腦中患病蛋白質的聚集，并減少被這些蛋白質殺死的神經元數量。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.015

　　Allada說，“我們認為抑制這種幫助蛋白質正確折疊的基因會使情況變得更糟，但它們會變好。這再次表明，一點點壓力可能是好的。”

　　接下來，Allada計劃在阿爾茨海默病的果蠅模型中測試這種方法。他認為，靶向并敲除hop基因可能是減緩各種神經退行性疾病進展的早期干預手段。

　　參考資料：

　　Circadian clock plays unexpected role in neurodegenerative diseases

　　Circadian Clocks Function in Concert with Heat Shock Organizing Protein to Modulate Mutant Huntingtin Aggregation and Toxicity