癌癥免疫治療：糞便移植帶來曙光

　　在抗癌這條漫長且坎坷的道路上，腫瘤學家們采取了一系列策略來阻止癌癥，從化療到放療，再到增強機體免疫防御的藥物。現在，另一種潛在的療法——糞便移植，正在臨床研究中進行測試。本周，有兩個研究團隊已將早期成果發表在美國癌癥研究協會(AACR)的年會上。這些結果表明，起初無法受益于免疫治療藥物的患者，在植入能服用藥物有效患者的糞便樣本后，他們的腫瘤停止生長甚至縮小了。不過，研究人員謹慎地指出，這些還只是初步結果。

　　在糞便移植過程中，來自健康供體的糞便樣本被植入到患者腸道內，旨在將健康人的腸道微生物充滿患者的腸道，并改善他們的健康。糞便移植已被用于治療頑固的結腸艱難梭菌感染。但直到現在，糞便移植仍然沒有作為癌癥治療的一部分進行測試。

　　盡管這兩項研究到目前為止只對少數患者進行了幾個月的隨訪，但研究人員表示，他們所取得的初步成果令人興奮。MD安德森癌癥中心的黑色素瘤研究員Jennifer Wargo說：“這是第一個臨床證據表明，你可能對抗腫瘤免疫產生影響，甚至可能有反應。” Wargo正在領導一項類似的臨床試驗。

　　該研究使用了阻斷PD-1的藥物，PD-1是一種位于免疫細胞T細胞表面的蛋白質。該蛋白質阻斷了這些免疫士兵對抗病原體和其他外來入侵者的能力，而腫瘤可以刺激PD-1來保護自己。PD-1阻滯劑多年來使一些患者的癌癥得到緩解，但大多數癌癥卻沒有反應。

　　在過去的幾年中，研究人員已經報告了藥物反應水平與腸道中細菌、病毒和其他微生物（統稱為微生物組）之間的初步聯系。能夠受益于PD-1阻滯劑的患者與無法受益患者的腸道微生物組存在差異。更重要的是，在接受PD-1阻滯劑之前或之后不久服用抗生素(暫時清除腸道微生物)的患者往往不太成功。在攜帶腫瘤的小鼠中進行的實驗也顯示，嚙齒動物在接受了藥物治療后腫瘤縮小的人類患者進行糞便移植后，藥物效果更好。

一種名為Akkermansia muciniphila的腸道微生物能幫助患者對某些癌癥免疫治療藥物做出反應。

　　這一結果激發了以色列的一個研究團隊在人體測試的想法。這個由以色列拉馬特甘的Sheba醫療中心的Gal Markel和Ben Boursi領導的研究團隊收集了兩名患有轉移性黑色素瘤患者的糞便樣本。這兩位患者在服用PD-1藥物后腫瘤消失。研究團隊將他們的糞便通過結腸鏡移植給另外三名對PD-1藥物沒有反應的黑色素瘤患者。三名患者們還口服了含有捐贈者干燥糞便的藥丸。

　　在AACR會議上，臨床醫生Erez Baruch報道，所有三名患者的腸道微生物組都已改變為更接近糞便供體腸道微生物組的基因組成。在兩名患者體內，來自供體的微生物似乎可以增強其腫瘤對PD-1藥物的反應。一名患者的腫瘤變小了，但移植后2個月確實出現了新的腫瘤。另一名患者的腫瘤最終縮小了，而且在糞便移植后7個月狀況仍然表現良好。通過對腸道和腫瘤組織的活檢，研究人員發現，在糞便移植后，患者的腸道中含有更多的免疫細胞，可以感知入侵者并激活免疫系統。這些細胞也和T細胞一起浸潤了腫瘤，這表明它們以前的“冷”腫瘤已經變成了“熱”腫瘤，或對免疫系統可見。

　　另一個團隊也看到了成功的跡象。該研究合作者、美國國家癌癥研究所（NCI）的Giorgio Trinchieri在會議上報告稱，在該試驗中，通過結腸鏡檢查給予三名參與者供體大便，然后給予PD-1藥物。一名10個月前開始治療的患者腫瘤已經縮小。另一名患者的腫瘤在治療3個月后沒有縮小但也沒有生長。

　　該試驗的負責人匹茲堡大學的腫瘤學家Diwakar Davar說：“這兩項研究的數據是相似的，這表明了一種信號。這種方法是非常具有前景，但我們需要更多的臨床和力學數據，才能證明它是有效的。”Davar補充說，：“即使沒有接受糞便移植，患者的腫瘤最終也有可能對藥物產生反應，只不過如果糞便移植療法無效的話，這種情況也幾乎不會被報道。”

　　一個尚未解決的問題是究竟哪種微生物有助于提高所需的免疫活性。Trinchieri指出，在之前發表的研究中，有四個城市的腫瘤患者對藥物產生了反應，他們的腸道微生物組存在很大差異，這可能是因為飲食和氣候的差異。Wargo的團隊成員、Parker癌癥免疫治療研究所的Christine Spencer在會議上報告稱，令人驚訝的是，那些服用益生菌藥片的患者（據說含有有益的腸道細菌）接受PD-1藥物的治療效果比不服用益生菌的患者更差。研究人員對此表示還有很多需要學習與研究以解決這些問題。