6篇Lancet，5篇NEJM，2篇JAMA，揭示中風的最新研究進展

　　“腦卒中”（cerebral stroke）又稱“中風”、“腦血管意外” 。是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的發病率高于出血性卒中，占腦卒中總數的60%～70%。頸內動脈和椎動脈閉塞和狹窄可引起缺血性腦卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率較高。調查顯示，城鄉合計腦卒中已成為我國第一位死亡原因，也是中國成年人殘疾的首要原因，腦卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點。不同類型的腦卒中，其治療方式不同。由于一直缺乏有效的治療手段，目前認為預防是最好的措施，其中高血壓是導致腦卒中的重要可控危險因素，因此，降壓治療對預防卒中發病和復發尤為重要。應加強對全民普及腦卒中危險因素及先兆癥狀的教育，才能真正防治腦卒中。

　　手臂功能喪失是中風后的常見問題。 機器人輔助訓練可以改善手臂功能和日常生活活動。但是，不知道 機器人輔助訓練，常規的護理及強上肢治療的效果比較，不是很清楚。2019年5月22日，英國紐卡斯爾大學神經科學研究所Helen Rodgers團隊在Lancet（IF=53）在線發表題為“Robot assisted training for the upper limb after stroke (RATULS): a multicentre randomised controlled trial”的研究論文，對于該研究，是一項實用的，多中心，隨機對照試驗。共招募了770名參與者，并隨機分配到機器人輔助培訓（n = 257），增強上肢治療（EULT）（n = 259）或常規護理（n = 254）。 主要結果是在3個月時上肢功能的評價（行動研究手臂測試)。 結果表明，對于中度或重度上肢功能受限的患者，機器人輔助訓練和增強上肢治療（EULT）并未改善卒中后的上肢功能。這些結果不支持在常規臨床實踐中使用機器人輔助訓練。另外，Lancet對于該文章做了“Robotic-assisted training after stroke: RATULS advances science” 的點評文章，認為RATULS研究對于治療中風后手臂功能喪失，提供了參考意義；

　　抗血小板治療可降低閉塞性血管疾病患者發生重大血管事件的風險，但可能會增加顱內出血的風險。 在最常見的顱內出血，腦內出血亞型中存活的患者存在出血性和閉塞性血管事件的風險，但抗血小板治療是否可以安全使用尚不清楚。2019年5月22日，Rustam Al-Shahi Salman 等人在在Lancet（IF=53）在線發表題為“Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial”的研究論文，對于該研究是前瞻性，隨機，開放標簽，盲法終點的試驗，該試驗招募了537名患有自發性腦內出血的成年人（69-82歲，33％女性），268人被分配抗血小板治療，269人（一人退出）不接受抗血小板治療，主要結果是再次復發腦內出血事件。結果顯示，與未接受該療法的患者相比，抗血小板治療患者復發性自發性腦內出血（主要結果）的風險評分較低，嚴重出血性事件和血管閉塞性事件的大多數復合次要終點在各組之間相似。因此，開始抗血小板治療似乎是安全的。該研究結果以及已發表的觀察結果研究，提供了關于在與抗血栓治療相關的腦內出血后在一系列患者中使用長期抗血小板治療的保證。但是對于該研究，需要更多及更大的樣本去重復。Lancet 對于該文章做了“Restarting antiplatelet therapy after intracerebral haemorrhage” 的點評文章。

　　目前推薦在卒中發病后0-4.5小時使用阿替普酶進行腦卒中溶栓治療，但是當卒中發病時癥狀為4.5小時或更長，進行溶栓，是否對于患者有益處，不是很清楚。2019年5月22日，澳大利亞墨爾本大學Geoffrey A Donnan 等人在在Lancet（IF=53）在線發表題為“Extending thrombolysis to 4·5–9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data”的Meta分析論文，該Meta分析確定了三項符合資格標準的試驗：EXTEND，ECASS4-EXTEND和EPITHET。在三項試驗中共包括414名患者，其中213名（51％）被分配接受阿替普酶，201名（49％）被分配接受安慰劑。研究發現缺血性卒中患者因卒中發病4.5-9小時或卒中后卒中，可挽救性腦組織接受阿替普酶治療，其療效優于安慰劑組。同時，Lancet 對于該文章做了“Late thrombolysis for stroke works, but how do we do it?” 的點評文章，指出超過4·5 h后，血管內凝塊取出是選定患者的標準治療，最長可達24小時。在晚期治療窗口（中風發作后> 4.5小時）進行腦卒中溶栓治療，并使用影像學進行適當的患者選擇，這似乎是安全有效的。 這些發現不應該阻止患者轉診進行血管內凝塊取出，但可能允許在轉診過程中使用溶栓作為橋接療法，或者在無法獲得血管內凝塊的環境中進行單獨治療。 在不使用血管內凝塊取出的晚期治療窗口中進行血栓溶解的未來試驗是不可能的；

　　2018年6月29日，首都醫科大學北京天壇醫院王擁軍等人聯合眾多機構在國際頂級醫學期刊JAMA（IF=48）在線發表題為“Effect of a Multifaceted Quality Improvement Intervention on Hospital Personnel Adherence to Performance Measures in Patients With Acute Ischemic Stroke in China A Randomized Clinical Trial”的研究論文，該論文揭示了多層面的質量改進干預措施有效提高了中國公立醫院急性卒中護理的質量。 這些質量改進干預措施顯著改善了減少新血管事件，同時減少卒中殘疾的短期和長期結果。另外，王擁軍是第二次登頂JAMA，在2016年王擁軍等人發表的題為“Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack”的研究論文，該論文表明氯吡格雷  -阿司匹林降低了CYP2C19（* 2和* 3變體）非攜帶者中新發卒中的發生率，但沒有降低功能喪失等位基因的攜帶者，這些發現支持CYP2C19基因型在這種治療效果中的作用（點擊閱讀）；

　　2018年5月16日，國際頂級醫學期刊連發4篇文章（1篇評論），去探討解決這些問題。這四篇文章分別是：Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA，該文章揭示接受氯吡格雷和阿司匹林聯合治療的患者發生缺血性卒中，心肌梗塞或缺血性血管性死亡的風險較低，有趣的是，在90天的試用期間，單獨接受阿司匹林的患者出現大出血的風險較高；MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset，該文章揭示在急性卒中和未知癥狀發作時間的患者中，彌散加權成像的MRI表現為缺血性病變，但FLAIR相應區域無實質性高信號，靜脈溶栓及阿替普酶措施優于安慰劑治療；Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke，該文章揭示短暫性腦缺血發作或輕度缺血性卒中后五年卒中風險關系；MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke — Still Stuck in Time，評論道治療腦卒中，仍然缺的是時間（點擊閱讀）；

　　2017年12月21日，復旦大學附屬華山醫院手外科開展的II期臨床試驗“健側頸神經根移位手術治療腦卒中、腦癱后上肢痙攣性偏癱”研究成果以Trial of Contralateral Cervical Root Transfer for Spastic Arm Paralysis（健側頸神經移位術治療上肢痙攣癱的臨床試驗）為題，以原創論著（original article）形式發表于世界最權威醫學雜志 The New England Journal of Medicine。該研究通過隨機、雙盲對照、前瞻性臨床試驗，比較創新手術療法“健側頸神經移位術”與傳統康復治療對36名中樞性偏癱患者的臨床療效，結果發現接受創新手術治療的患者，偏癱上肢運動功能較對照組明顯改善（Fulg-Meyer評分，手術組提高平均17.7分，對照組提高平均2.6分）。功能磁共振和經顱磁刺激檢查均證明手術后健康大腦半球除了支配原有上肢外，還建立了對偏癱上肢的支配，用臨床實踐成功驗證了外周神經通路改變影響中樞功能重塑的新理論（點擊閱讀）。

　　結果總結

　　1.對于中度或重度上肢功能受限的患者，機器人輔助訓練和增強上肢治療（EULT）并未改善卒中后的上肢功能。這些結果不支持在常規臨床實踐中使用機器人輔助訓練；

　　2.與未接受抗血小板療法的患者相比，抗血小板治療患者復發性自發性腦內出血（主要結果）的風險評分較低，嚴重出血性事件和血管閉塞性事件的大多數復合次要終點在各組之間相似。因此，開始抗血小板治療似乎是安全的；

　　3.缺血性卒中患者因卒中發病4.5-9小時或卒中后卒中，可挽救性腦組織接受阿替普酶治療，其療效優于安慰劑組。 這些發現不應該阻止患者轉診進行血管內凝塊取出，但可能允許在轉診過程中使用溶栓作為橋接療法，或者在無法獲得血管內凝塊的環境中進行單獨治療。 在不使用血管內凝塊取出的晚期治療窗口中進行血栓溶解的未來試驗是不可能的；

　　4.多層面的質量改進干預措施有效提高了中國公立醫院急性卒中護理的質量。 這些質量改進干預措施顯著改善了減少新血管事件，同時減少卒中殘疾的短期和長期結果；

　　5.氯吡格雷  -阿司匹林降低了CYP2C19（* 2和* 3變體）非攜帶者中新發卒中的發生率，但沒有降低功能喪失等位基因的攜帶者，這些發現支持CYP2C19基因型在這種治療效果中的作用；

　　6.接受氯吡格雷和阿司匹林聯合治療的患者發生缺血性卒中，心肌梗塞或缺血性血管性死亡的風險較低，有趣的是，在90天的試用期間，單獨接受阿司匹林的患者出現大出血的風險較高

　　7.在急性卒中和未知癥狀發作時間的患者中，彌散加權成像的MRI表現為缺血性病變，但FLAIR相應區域無實質性高信號，靜脈溶栓及阿替普酶措施優于安慰劑治療；

　　8.在有短暫性腦缺血發作或輕度卒中的患者中，研究人員觀察到5年內心血管事件的持續風險，其中一半事件發生在2至5年。可能有潛在的減少卒中復發持續的二級預防措施；

　　9.接受創新手術療法“健側頸神經移位術”與傳統康復治療對36名中樞性偏癱患者的臨床療效，結果發現接受創新手術治療的患者，偏癱上肢運動功能較對照組明顯改善。

　　一、中風后機器人輔助訓練（RATULS）：一項多中心隨機對照試驗

　　上肢問題通常發生在中風之后，這些問題主要包括運動喪失，這導致日常生活活動（ADL）的困難，例如洗衣和穿衣。大約80％的急性卒中患者有上肢運動障礙，中風后早期手臂功能下降，4年后仍有50％出現問題。最強的恢復預測因素是初始神經功能缺損的嚴重程度：嚴重的初始上肢損傷患者不太可能恢復手臂功能，對其生活質量有明顯影響。

　　如何優化中風患者的上肢康復尚不清楚。對治療干預的系統評價表明，患者可以從直接執行任務的治療計劃中受益，而不是從關注損傷的干預措施中獲益。治療強度也很重要，有證據表明，通過提供至少20小時的額外重復性任務訓練，可以改善中風后的手臂功能。

　　機器人輔助手臂訓練已經顯示出改善中風后日常生活活動（ADL），手臂功能和手臂肌肉力量。然而，研究在患者特征，使用的裝置，持續時間和訓練量，對照組和使用的結果測量方面各不相同。機器人輔助手臂訓練相對于相同頻率和持續時間的常規治療的益處尚未顯示出來。

　　對于該研究，是一項實用的，多中心，隨機對照試驗。參與者年齡至少為18歲且中度或重度上肢功能受限的中風患者，在第一次中風后1周至5年內，隨機分配（1：1：1）接受機器人輔助訓練，增強上肢治療（EULT）或常規護理。主要結果是在3個月時上肢功能的評價（行動研究手臂測試)。

　　在2014年4月14日至2018年4月30日期間，共招募了770名參與者，并隨機分配到機器人輔助培訓（n = 257），增強上肢治療（EULT）（n = 259）或常規護理（n = 254）。 結果表明，機器人輔助訓練組中232名患者中的103名（44％），EULT組中234名患者中的118名（50％）和常規護理組中203名患者中的85名（42％）治療有效 。與常規護理相比，機器人輔助訓練和EULT沒有改善上肢功能；機器人輔助訓練的效果與EULT沒有差異。機器人輔助訓練組（257名中的39名[15％]）和EULT組（259名中33名[13％]）的更多參與者患有嚴重不良事件，而不是常規護理組（25名[8％] 254名）。

　　總而言之，對于中度或重度上肢功能受限的患者，機器人輔助訓練和EULT并未改善卒中后的上肢功能。這些結果不支持在常規臨床實踐中使用機器人輔助訓練。

　　參考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31055-4/fulltext

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31156-0/fulltext

　　二、腦出血致腦卒中后抗血小板治療的效果（RESTART）：一項隨機，開放性試驗

　　由于自發性腦內出血導致卒中的成人往往有閉塞性血管疾病史，如心肌梗塞或缺血性卒中。因此，高收入國家至少有三分之一的成人正在服用口服抗血栓（抗血小板或抗凝血）藥物。一般來說，由于早期血腫生長的風險，抗血栓藥物會立即停藥。由于感覺到復發性腦內出血的風險，這些藥物的中止通常是永久性的。然而，閉塞性血管事件的風險可能更高，因此，抗血栓治療的恢復可能總體上是有益的。

　　隨機試驗的結果發現，抗血栓治療是缺血性冠狀動脈疾病和中風的一級和二級預防的基石；高達44％的自發性腦出血患者正在服用抗血栓形成藥物。臨床醫生通常面臨是否重新開始抗血栓治療的挑戰性決定。因此，目前還沒有關于長期抗血栓治療是否對整個腦內出血幸存者安全或有益的隨機試驗。

　　對于該研究報告了RESTART試驗的結果，這是前瞻性，隨機，開放標簽，盲法終點的試驗，該試驗招募了537名患有自發性腦內出血的成年人（69-82歲，33％女性），268人被分配抗血小板治療，269人（一人退出）不接受抗血小板治療，參與者的中位數為2·0年，主要結果是再次復發腦內出血事件。

　　得到以下結果：對于再次復發腦內出血事件，抗血小板治療的268名參與者中有12名（4％），而不接受抗血小板治療中的268名參與者中有23名（9％）；對于嚴重的出血事件，抗血小板治療組有18名（7％），而不接受抗血小板治療組中，有25名（9％）；嚴重的閉塞性血管事件中，抗血小板治療組有有39名（15％），而不接受抗血小板治療組中，有38名 （14％）。

　　結果顯示，與未接受該療法的患者相比，抗血小板治療患者復發性自發性腦內出血（主要結果）的風險評分較低，盡管該結果不顯著。結合出血性和血管閉塞性事件的大多數復合次要終點在各組之間相似。因此，開始抗血小板治療似乎是安全的。該研究結果以及已發表的觀察結果研究，提供了關于在與抗血栓治療相關的腦內出血后在一系列患者中使用長期抗血小板治療的保證。

　　RESTART的研究結果可確保在服用抗血栓治療后發生的腦內出血后，抗血小板治療的安全性。這些研究結果的復制以及抗血小板治療降低復發性腦內出血風險的可能性的調查需要在正在進行的隨機試驗（RESTART-Fr NCT02966119和STATICH NCT03186729）中進一步研究。

　　參考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)30840-2/fulltext#%20

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31094-3/fulltext

　　三、使用灌注成像將溶栓延長至4·5-9小時：對個體患者數據進行系統評價和薈萃分析

　　目前推薦在卒中發病后0-4.5小時使用阿替普酶進行腦卒中溶栓治療。超過4·5 h后，血管內凝塊取出是選定患者的標準治療，最長可達24小時。然而，并非所有患者都可以立即進行血管內血栓取出。該Meta分析的目的是確定灌注成像是否可以識別患有可挽救腦組織的患者，其中卒中發病時癥狀為4.5小時或更長，可能從溶栓中獲益。

　　對于該Meta分析確定了三項符合資格標準的試驗：EXTEND，ECASS4-EXTEND和EPITHET。在三項試驗中共包括414名患者，其中213名（51％）被分配接受阿替普酶，201名（49％）被分配接受安慰劑。總體而言，阿替普酶組中的211名患者和安慰劑組中的199名患者在3個月時具有改良Rankin量表（mRS）評估數據，因此被包括在主要結果的分析中。阿替普酶組211名患者中76名（36％）和安慰劑組199名患者中58名（29％）在3個月時取得了良好的功能預后。有癥狀的腦內出血在阿替普酶組比安慰劑組更常見（213例患者中有10例[5％]，安慰劑組有201例患者中只有1例[<1％]）。阿替普酶組213例患者中29例（14％）和安慰劑組201例患者中18例（9％）死亡。

　　缺血性卒中患者因卒中發病4.5-9小時或卒中后卒中，可挽救性腦組織接受阿替普酶治療，其療效優于安慰劑組。阿替普酶治療后癥狀性腦出血的發生率較高，但這種增加并未否定溶栓的總體凈效益。

　　在晚期治療窗口（中風發作后> 4.5小時）進行腦卒中溶栓治療，并使用影像學進行適當的患者選擇，這似乎是安全有效的。 這些發現不應該阻止患者轉診進行血管內凝塊取出，但可能允許在轉診過程中使用溶栓作為橋接療法，或者在無法獲得血管內凝塊的環境中進行單獨治療。 在不使用血管內凝塊取出的晚期治療窗口中進行血栓溶解的未來試驗是不可能的。

　　參考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31053-0/fulltext

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31095-5/fulltext