關于骨骼的最新研究進展

　　【1】eLife："信使"細胞能夠促進骨骼愈合

　　DOI： 10.7554/eLife.40715

　　骨骼如何愈合，它們怎么能愈合得更好？根據最近發表在eLife雜志上的USC干細胞研究，這些問題的答案可能在于新發現的"信使"細胞群。在這項研究中，第一作者Stephanie T. Kuwahara和她的同事研究了哺乳動物的肋骨。通過觀察小鼠中類似的肋骨手術，科學家們提出了一個關于哺乳動物如何修復大骨損傷的模型，并確定了治療過程中必不可少的關鍵細胞類型。

　　這些關鍵細胞類型之一是一小群"信使"細胞，可通過稱為Sox9的基因的活性來識別。這些信使細胞位于組織鞘中，稱為骨膜，圍繞每個肋骨。受傷后，一種名為"Hedgehog"的蛋白質會激活信使細胞，從而使相鄰細胞分化為軟骨和骨骼之間的雜交。這些雜交細胞形成"修復愈傷組織"，其轉化為新再生的骨。

　　科學家們還指出，雖然混合骨  -軟骨細胞在再生受傷的肋骨方面發揮著關鍵作用，但它們在胚胎發育期間最初形成的肋骨卻令人驚訝地缺失。這使人們質疑許多生物學教科書中現有的教條：再生是對發展的重演。相反，再生和修復可能是它們自己獨特的過程，涉及獨特的細胞類型和遺傳程序。

　　【2】Stem Cells Dev：發現骨形成的新型調節因子

　　DOI： 10.1089/scd.2018.0152

　　研究人員發現了小鼠體內一種新的轉錄因子可以幫助調節間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化為骨的過程。目前科學家們對于骨細胞分化的研究并不深入，而MSCs則是再生醫學領域一種很有潛力的干細胞來源。

　　這個新的轉錄因子叫做成骨細胞誘導因子1（Osteoblast Inducer 1，ObI-1），相關研究成果于近日發表在《Stem Cells and Development》上。這篇文章叫做"Identification of a Novel Transcription Factor Required for Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells"，作者包括來自意大利那不勒斯大學費德里科二世的Francesca Querques和Anna DAgostino以及他們的同事，還有一組來自西班牙CRG基因調控中心的科學家。

　　研究人員在對MSCs進行篩查的時候發現了Obl-1，隨后他們進行了深入研究，發現這個因子在一定程度上通過刺激BMP信號通路控制Runx2的表達來發揮作用。

　　【3】Nature：挑戰常規！發現骨骼生長新機制---生長板中存在干細胞壁龕

　　DOI：10.1038/s41586-019-0989-6.

　　在一項新的研究中，來自瑞典卡羅林斯卡學院等研究機構的研究人員報道小鼠的骨骼生長與血液、皮膚和其他組織產生新細胞的原理是一樣的。這與之前認為骨骼生長依賴于有限數量的逐漸耗盡的祖細胞的認識相矛盾。如果這些新發現也適用于人類，那么它們可能會對治療患有生長障礙的兒童做出重要貢獻。相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　兒童骨骼的生長取決于靠近身體所有長骨（long bone）末端的生長板（growth plate）。這些生長板由軟骨細胞組成。這些軟骨細胞產生一種支持新骨組織形成的支架，而它們本身是由稱為軟骨祖細胞（chondroprogenitor）的干細胞樣祖細胞產生的。為了讓長骨正常生長，軟骨細胞必須在整個生長期內不斷產生。這個領域的一般觀點是在胚胎發育期間形成有限數量的祖細胞，它們隨后用于骨骼生長，直到它們耗盡，人體才停止生長。為了確定是否確實如此，這些研究人員決定研究小鼠體內的軟骨細胞形成。

　　這種祖細胞行為是不斷產生新細胞的組織的典型表現，如皮膚、血液和腸道組織。對于這些類型的組織，人們已發現祖細胞位于一種非常特殊的微環境---干細胞壁龕（stem cell niche）---中，這種干細胞壁龕不僅產生必需的細胞（比如皮膚細胞和血細胞），而且也能夠讓這些祖細胞自我更新。如果這種干細胞壁龕受到破壞或者遭受功能障礙，那么這些祖細胞就會耗盡并且相應的組織就會受到破壞。這些研究人員如今證實至少在小鼠體內，生長板中也存在干細胞壁龕，如果這種局部的微環境受到破壞，骨骼生長就會停止，這意味著骨骼生長遵循著與科學家之前認為的完全不同的原則。

　　【4】Nat Metabol：科學家在骨骼中發現血管系統 有望抵御機體炎性疾病

　　DOI： 10.1038/s42255-018-0016-5

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自德國埃爾朗根-紐倫堡大學的科學家們通過研究發現了一種新型的血管網絡或能將骨髓與骨膜中的血液供給直接連接起來。

　　盡管骨骼是一種非常堅硬的器官，但內部（骨髓）和外部（被骨膜所覆蓋）均有致密的血管網絡，這也就是為何骨折通常會誘發嚴重的出血，然而新的血細胞也可以通過血管系統離開骨髓而進入人類機體中。研究者Anika Grüneboom表示，與所有器官一樣，骨骼也需要閉合的血液（血管）流動來維持基本的功能，當新鮮的血液通過動脈被運輸到器官中時，靜脈也會將"用過"的血液再次運輸出去，目前研究者并未闡明閉合的血管在骨骼中的精確結構。

　　這項研究中，研究者在小鼠骨骼中發現了數千條此前未知的血管，其會垂直穿過致密骨骼組織（致密骨）的整個長度，研究人員將這種血管稱之為"反式皮質血管"（TCVs），他們還發現，大部分的動脈和靜脈血液會通過這種新發現的血管系統來流動，這就意味著，該系統是一種向骨骼供給氧氣和營養物質的中樞組分。

　　此外，研究者還發現，骨髓中的免疫細胞會利用這種新型的血管系統來抵達血流中，在諸如關節炎等炎性疾病中，免疫細胞能到達機體炎性部位尤為重要；骨骼中的這種血管網絡與機體中的其它運輸系統相似。研究者Gunzer教授說道，此前的概念僅僅描述了骨骼中單一的動脈管和兩個靜脈管，這是完全不準確的，其也并不能反映實際的情況。后期研究人員還將繼續深入研究深入闡明骨骼中的血管系統如何幫助免疫細胞快速有效抵達機體炎癥病灶處。

　　【5】Sci Rep：干細胞信號調控骨骼的發育

　　DOI： 10.1038/s41598-018-34143-x

　　最近一項研究中，約翰斯·霍普金斯大學醫學研究人員在大鼠和人類細胞的實驗中已經證明，可以控制在選定干細胞中驅動骨骼和脂肪形成的細胞蛋白質信號，以促進骨骼構建。他們認為，如果在人體中使用這種被稱為WISP-1的蛋白質可以幫助骨折傷口更快愈合，加速手術恢復，并可能防止因衰老，損傷和紊亂導致的骨質流失。再生組細胞，統稱為干細胞，都有可能發展成多種細胞類型，包括構成活組織的細胞類型，如骨骼。長期以來，科學家一直在尋找方法來操縱這些細胞的生長和發育路徑，無論是在活體動物還是實驗室中，以修復或替換因疾病或損傷而丟失的組織。

　　James指出，其他人以前的研究表明，特定類型的干細胞  -血管周圍干細胞  -具有成為骨骼或脂肪的能力，從那時起，許多研究都集中在提高對信號蛋白驅動這一點的理解上。根據他自己的研究，詹姆斯也知道蛋白質WISP-1在指導干細胞方面起著關鍵作用。在他的新實驗中，詹姆斯和他的團隊通過基因工程從患者身上收集干細胞來阻斷WISP-1蛋白的產生。觀察沒有WISP-1的細胞中的基因活性，他們發現導致脂肪形成的四個基因比含有正常水平的WISP-1蛋白的對照細胞高50-200％。

　　在他們的實驗中，研究人員模仿了大鼠的人體外科手術，但此外，他們在融合的脊柱骨之間注射了WISP-1開啟的人類干細胞。四周后，研究人員研究了大鼠的脊柱組織并觀察到持續高水平的WISP-1蛋白。他們還觀察到新骨形成，成功地將椎骨融合在一起，而沒有用干細胞制作WISP-1的大鼠在研究人員觀察期間沒有顯示任何成功的骨融合。

　　【6】Cell：揭示鍛煉誘導的鳶尾素促進骨骼重塑機制

　　DOI：10.1016/j.cell.2018.10.025.

　　鍛煉被吹捧為增強骨骼質量，但是它究竟如何實現這一點是一個有爭議的問題。如今，在一項新的研究中，來自美國達納-法伯癌癥研究所和哈佛大學醫學院的研究人員發現鍛煉誘導的一種激素激活在小鼠骨骼重建中起著至關重要作用的細胞。相關研究結果發表在Cell期刊上。

　　這些研究人員鑒定出這種稱為鳶尾素（irisin）的激素的受體---整合素αV，并且發現鳶尾素影響小鼠中的骨硬化蛋白（sclerostin），其中在人類中，骨硬化蛋白是骨骼結構的一種主要的細胞調節因子。這項研究有可能讓人們在未來開發出新的骨質疏松癥（osteoporosis）治療方法。在全球，骨質疏松癥每年導致890多萬例骨折。

　　論文通訊作者、達納-法伯癌癥研究所癌癥生物學家Bruce Spiegelman說，"這些結果有可能在代謝、肌肉骨骼生物學和鍛煉領域引發變革。我們證實鳶尾素直接作用于骨細胞（osteocyte），即骨組織中一種最為豐富的細胞類型。" 哺乳動物的骨骼經歷不斷的重塑。舊有的或受損的骨骼被新細胞替換，這一過程通常始于現有骨細胞的死亡或破裂。鍛煉---以及鳶尾素---都能激活骨硬化蛋白，其中骨硬化蛋白是當給骨骼施加機械應力時，由骨細胞分泌的一種骨骼破裂因子。

　　Spiegelman說，"間歇性骨骼破裂似乎被理解為一種增強和重塑骨骼的信號。關于這一點的概念驗證已經存在，這是因為用于治療骨質疏松癥的甲狀旁腺激素（PTH）也是一種骨骼破裂因子。" Spiegelman說，接下來的步驟將集中于優化不同版本的鳶尾素和鳶尾素抗體，"因此我們可能能夠通過蛋白療法來控制它的效果。我們正在研究它對脂肪組織和神經系統的影響"。

　　【7】Nature：打破傳統認知！科學家首次在機體中發現特殊類型的骨骼干細胞！

　　DOI： 10.1038/s41586-018-0662-5

　　骨骼干細胞非常有價值，因為其能愈合很多類型的骨骼損傷，但研究人員卻很多發現骨骼干細胞，因為他們并不知道骨骼干細胞的樣子或者其存在的未知；近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自密歇根大學的科學家們通過研究在骨骺生長板（epiphyseal growth plate）的（resting zone）鑒別出了一類骨骼干細胞，骨骺生長板是一類特殊的軟骨組織，其是骨骼生長的重要驅動子。

　　研究者Noriaki Ono表示，在靜止區域發現骨骼干細胞非常有意義，因為研究人員普遍認為干細胞常常處于靜息狀態，直到其被需要時才會激活。為了尋找這種特殊類型的干細胞，研究者利用熒光蛋白來標記小鼠機體中的特殊細胞群體，隨后隨著時間延續來追蹤這些細胞的命運變化，以這種方式，研究人員就能夠研究這些細胞在天然狀態下整個生命周期中的行為變化（并不僅僅是在培養皿中）。

　　研究者發現的這些特殊細胞能夠滿足骨骼干細胞的標準，因為其具有一些重要特性，即能夠轉變成為制造軟骨和骨骼的細胞，還能夠轉化成為特殊細胞來支持血細胞的產生。研究者認為這種細胞可能只是其中一種骨骼干細胞；理解這些干細胞在生長板中發揮的重要功能或許能夠幫助研究人員闡明為何某些患者會患上特殊類型的骨骼畸形或其它骨骼疾病等。

　　【8】Nature：重大發現！當再生大量骨骼時，骨骼肌干細胞返回到一種更加原始的細胞類型

　　DOI：10.1038/s41586-018-0650-9

　　近期，美國斯坦福大學的研究人員在人類和小鼠體內鑒定出成體骨骼肌干細胞。類似于成年動物中存在的其他干細胞，骨骼肌干細胞具有有限的產生不同細胞類型的能力。具體而言，它們能夠產生骨細胞、軟骨細胞和基質細胞來修復諸如骨折之類的正常損傷。但是在牽拉成骨過程中，需要反復地讓骨骼兩端分隔得更遠，因此這就需要更加廣泛地骨再生。這種骨再生需要機械力，但是骨骼干細胞對這種環境信號如何作出反應仍然是未知的。

　　在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員一種稱為ATAC-seq的技術來鑒定小鼠骨骼肌干細胞在對機械牽拉力作出反應時啟動的基因開關。他們發現這些干細胞開始表達通常在顱神經嵴細胞中發現的基因，其中顱神經嵴細胞是懷孕5到6周后出現的細胞，它們能夠產生頭部和面部中的骨骼、軟骨和結締組織。與此同時，這些干細胞抑制參與正常骨折修復所需的基因的表達。這意味著當需要再生大量的骨骼時，小鼠骨骼干細胞退回到一種在發育上更加靈活的狀態。

　　這些發現首次表明在環境信號作出反應時，哺乳動物骨骼肌干細胞在一種稱為去分化的過程中能夠沿著發育時間軸向后移動，從而變得更加原始。特別值得一提的是，這些干細胞似乎非常類似于一種通常在人類懷孕后幾周內出現的細胞類型，即顱神經嵴細胞。這些研究結果表明利用自然形成的僅有有限分化能力的成體干細胞在全身范圍內實現更廣泛的再生是有可能的。

　　【9】Nat Med：科學家鑒別出一種新型罕見的人類骨骼疾病

　　DOI： 10.1038/s41591-019-0353-2

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院的科學家們通過研究發現了一種新型罕見的骨骼疾病，文章中，研究人員描述了這種疾病發生的分子機制，同時他們還發現，一種小型的RNA分子在其中扮演關鍵角色，此前研究人員并未在先天性人類疾病中觀察到這種特殊的RNA分子，本文研究結果對于受影響的患者非常重要，其還能幫助研究者理解其它的罕見疾病診斷技術。

　　這種新發現的骨骼疾病最初是在一個瑞典家庭的父母和孩子身上發現的，隨后研究人員對患者開展了臨床研究，并對患者進行了此前不同的診斷策略，研究人員確信這是一種此前并未發現的新型疾病。文章中，研究者表示，引發這種罕見骨骼疾病的原因是患者機體中MIR140基因的突變，該基因并不會產生蛋白質，而是會產生一種名為miR-140的microRNA分子，該分子能夠調節其它基因的表達。

　　隨后研究者開發出了患這種罕見骨骼疾病的小鼠模型，利用CRISPR-Cas9技術研究者開發出了攜帶MIR140突變的小鼠品系，隨后他們觀察到，小鼠的骨骼表現出了和上述患者相同的異常狀況。此外研究者還發現，MIR140基因的突變會導致機體軟骨生長板和長管狀骨末端多個重要的基因出現異常表達，當被miR-140抑制的某些基因表達時，另外一些基因的表達就會被下調。

　　【10】Nat Genet：新研究揭示骨性關節炎的治療方法

　　DOI： 10.1101/453530

　　GSK的Wellcome Sanger研究所的科學家及其合作者分析了超過77，000名患有骨關節炎的人的基因組。近日在Nature Genetics上發表的研究結果揭示了與骨關節炎相關的新基因和生物學途徑，這有助于確定新藥的靶點。研究人員還強調了在骨關節炎中評估現有藥物的機會。

　　來自桑格研究所的科學家，GSK分析了超過77，000名患有骨關節炎的人和超過370，000名健康人的全基因組。該團隊研究了許多不同類型的骨關節炎，包括膝關節和髖關節。

　　為了發現哪些基因導致骨關節炎，該團隊納入了額外的功能基因組數據，并通過測量基因表達至蛋白質水平來分析基因活性。該團隊將遺傳和蛋白質組學數據整合到接受關節置換手術的患者組織中。通過整合許多不同的數據集，科學家們能夠確定哪些基因可能是骨關節炎的原因。

　　其中10個基因被突出顯示為現有藥物的靶標，這些藥物要么處于臨床開發階段，要么被批準用于治療骨關節炎和其他疾病。其中包括針對膝關節骨性關節炎注冊的藥物INVOSSA，以及用于治療乳腺癌，白血病和骨髓瘤的臨床開發藥物LCL-161。研究小組建議，突出顯示的十種藥物將成為骨關節炎檢測的良好候選藥物。