Science：靶向神經酰胺雙鍵可改善胰島素抵抗和脂肪肝

　　胰島素抵抗和脂肪肝是糖尿病和心臟病的主要危險因素。在一項新的研究中，來自美國、巴西、澳大利亞和文萊的研究人員發現一種小的化學變化---改變兩個氫原子的位置---使得健康的小鼠和具有胰島素抵抗性和脂肪肝的小鼠之間存在差異。進行這種改變可以阻止攝入高脂肪飲食的小鼠出現這些癥狀，并且逆轉肥胖小鼠中的前驅糖尿病（prediabetes）。相關研究結果于2019年7月4日在線發表于Science，論文題為“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。

　　這些研究人員通過讓一種稱為二氫神經酰胺去飽和酶1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活來改變代謝疾病的軌跡。這樣做可阻止這種酶從稱為神經酰胺的脂肪脂質中移除兩個氫原子，因而具有降低體內神經酰胺總量的作用。DES1的作用是通常將一個保守的雙鍵插入到神經酰胺和其他主要鞘脂類的主鏈中。

　　這一發現突出了神經酰胺在代謝健康中的作用，并指出DES1是一種“可被藥物靶向的”靶標，可能能夠用于開發治療前驅糖尿病、糖尿病和心臟病等代謝紊亂的新方法。

　　論文通訊作者、美國猶他大學營養學與綜合生理學主任Scott Summers博士說道，“我們鑒定出一種非常有效的潛在治療策略，并且強調了復雜的生物系統如何受到化學上微小變化的深刻影響。”

　　Summers說道，“我們的研究表明，神經酰胺在代謝健康方面具有重要作用。我們認為神經酰胺是下一個膽固醇。”

　　這并不是Summers團隊第一次發現降低神經酰胺可以逆轉糖尿病和代謝疾病的跡象。然而，先前實驗中使用的技術引起嚴重的副作用，這就表明它不適合于治療應用。

　　這一次，他們開發了一把精美的手術刀，而不是用大錘來解決這個問題。他們想知道在精確的時間和地點進行最小的改變是否可能會產生更好的結果。

　　為了降低神經酰胺的水平，這些研究人員以兩種方式阻止了神經酰胺合成的最后一步。 Summers團隊對小鼠進行基因改造，使得編碼DES1的基因可以在成年時期關閉，并且讓這個基因在全身組織、肝細胞或脂肪細胞中失活。Kelley團隊將短發夾RNA（shRNA）注入成體肝臟中，從而通過破壞RNA前體選擇性地降低DES1的產生。

　　這些研究人員首先讓成年小鼠攝入高脂肪飲食（類似于餅干面團，含有大量的糖，脂肪含量是嚙齒動物正常飲食中的6倍）來測試這種新方法。這些小鼠在三個月內體重增加了兩倍。伴隨肥胖而來的是它們的代謝健康遭受壓力。它們出現了胰島素抵抗和肝臟中脂肪堆積，這兩者都是代謝疾病的跡象。

　　在使用任一種技術降低神經酰胺后數周內，顯著變化發生了。小鼠仍然肥胖，但是它們的代謝健康得到改善。脂肪從肝臟中清除，而且這些小鼠對胰島素和葡萄糖都作出反應，就像健康的苗條小鼠一樣。與之前的干預相反的是，在這項為期兩個月的研究期間，這些小鼠都保持健康。當前，這些研究人員正在研究對健康的長期影響。

　　Summers 說道，“它們的體重沒有改變，但是它們處理營養物的方式確實發生變化。這些小鼠很胖，但它們很開心和很健康。”

　　在另一項實驗中，在讓這些小鼠攝入高脂肪飲食之前降低神經酰胺水平可阻止體重增加和胰島素抵抗。

　　Summers說，雖然降低神經酰胺對人類的影響仍然未知，但有證據表明神經酰胺與代謝疾病有關。他指出，診所已經開展了神經酰胺篩查試驗，以衡量個人患心臟病的風險。

　　Summers和Kelley正在開發抑制DES1的藥物，目標是開發新的療法。Kelley說道，“這個項目提供了大量的驗證結果來表明這是一個謹慎而又高效的干預點。”

　　如果神經酰胺導致健康狀況不佳，那么我們為什么從一開始就使用它們？Summers團隊通過測量這類脂質如何影響代謝來解決這個問題。他們發現神經酰胺激活了許多促進脂肪在細胞中儲存的機制。它們還會削弱細胞使用葡萄糖作為燃料的能力。

　　體現這些影響的證據包括分子途徑Akt/PKB的激活，其中該分子途徑抑制細胞合成糖并從血液中攝取它們的能力。與此同時，神經酰胺部分上通過讓肝臟中的細胞增加脂肪酸儲存和讓脂肪組織減少脂肪燃燒，來減緩脂肪酸周轉。

　　Summers說，在短期內細胞在使用燃料方式上的轉變是一個優勢。這是因為神經酰胺在硬化細胞膜方面發揮著作用。此外，促進脂肪儲存增加了神經酰胺的產生。這些數據表明神經酰胺的一個好處是它們可以保護細胞。當食物充足且細胞儲存大量脂肪時，神經酰胺水平的增加會加強細胞的外膜，防止破裂。

　　論文共同第一作者、Summers實驗室研究生Trevor Tippetts解釋道，“發揮這種作用通常是好事，但也可能是壞事。”此外，猶他大學研究助理教授Dr.Bhagirath Chaurasia、美國默克公司的Dr.Rafael Mayoral Mo?ibas和Dr.Jinqi Liu也是這篇論文的共同第一作者。

　　Tippetts解釋道，問題出現在長期過量的時候，比如在肥胖期間，神經酰胺持續保持較高的水平。Summers團隊推測代謝穩態的持續受損會導致胰島素抵抗和脂肪肝疾病。

　　這些結果提示了神經酰胺的正常作用。Chaurasia說道，“我們認為神經酰胺已進化為一種營養傳感器。”他說，當進入細胞中的脂肪數量超過它的能量需求和儲存能力時，神經酰胺可作為一種信號，幫助身體加以應對。

　　這些發現使得人們深入了解身體中的細胞如何評估營養狀況并相應地進行調整。Chaurasia說道，“對我來說，這是非常令人興奮的結果”。

　　參考資料：

　　Bhagirath Chaurasia et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav3722.