Cell：精確到單細胞！瞄準兩個神經元便能控制視覺行為

　　多年以來，人們試圖通過對大腦不同區域進行電擊來改善或治療帕金森等運動障礙或抑郁癥等神經障礙疾病。成千上萬的神經疾病患者因此得以緩解病情。然而，這項治療會牽扯到腦部大量未知的神經元。如果能夠精確控制某幾個控制疾病的神經元或將打開治療神經性疾病的大門。

　　近日，哥倫比亞大學的神經科學家首次通過激活老鼠視覺皮層的幾個神經元來控制老鼠的視覺行為。這項研究證明特定的神經元集合在行為中具有因果關系。該研究發表于Cell。DOI：htps://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.045

　　光學遺傳技術“照亮”大腦神經元

　　研究人員使用了新的光學分析工具來識別小鼠在進行視覺觀察時的大腦皮質整體。這種叫做“雙光子成像”的光學遺傳技術具有極高的分辨率，可以精確到單細胞并同時靶向選定的不同神經元來控制小鼠行為。

　　雙光子成像技術是腦科學研究的熱點前沿技術，可打造全景式腦連接圖譜和功能動態圖譜。它以更高的分辨率打破尺度的壁壘，將微觀神經元與個體行為聯系到一起。

　　相較于單光子激發，雙光子激發具有良好的光學斷層、更深的生物組織穿透等優勢。值得一提的是，雙光子激光器一般都比較輕，可以在小動物的頭部顱窗上實時記錄數十個神經元與上千個神經突觸的信號。

　　研究人員使用神經回路的雙光子鈣成像和雙光子光遺傳學對小鼠進行實驗。使用鈣成像可以跟蹤確定哪些神經元在活動，使用光遺傳學可以隨意激活神經元。如此一來，雙光子激光器便能以單細胞精度對小鼠的大腦進行鈣成像和光遺傳學研究。

　　刺激兩個神經元便能控制視覺行為

　　研究人員先給老鼠注入病毒以便能夠觀察大腦中的神經元活動模式。接著將小鼠置于雙光子顯微鏡下觀察老鼠在小型跑步機上跑步時的腦部活動。在兩周的時間里，研究人員訓練老鼠看到垂直條狀物便舔舐水嘴（a water spout），將老鼠的視覺刺激轉化為行為模式。每當老鼠看到視頻屏幕上出現漂浮的垂直條狀物時他們就會去舔水。

　　當老鼠將視覺刺激與舔舐行為聯系起來后，研究人員確定了老鼠大腦里對垂直條紋反應的神經元集合，并使用雙光子激光重新刺激這些神經元。這種重復刺激讓老鼠舔水的次數超過預期設定，甚至在沒有視覺刺激的情況下也會誘發舔水行為，就像是老鼠看到垂直條形物一樣。

　　隨后，研究人員進一步確定了控制行為的神經元。只需要刺激兩個神經元便可以誘導小鼠的舔舐水嘴的行為。

　　重現編寫神經回路

　　該研究的資深作者和哥倫比亞大學生物科學教授Rafael Yuste說：“這是幾十年來我實驗室最激動人心的工作，因為我們證明皮質組合是行為的關鍵，我們可以改變動物的行為表現。此外，數據表明神經元集合是視覺刺激的內部表征。”

　　這項研究在醫學上可能有重大意義。以單細胞精確度識別生理學相關的神經元集合可用于重新組織靶神經元之間的活動模式，重新編程錯誤的神經回路。這有助于治療像是阿爾茨海默氏癥、帕金森病或精神分裂癥之類的神經系統疾病。

　　值得注意的是，雖然與任務相關的神經元的精確激活提高了動物的表現，但與任務無關的其他神經元的激活抑制了行為活躍度。

　　論文第一作者Luis Carrillo-Reid說:“我們還遠沒有將這些方法用于治療患者，但這項研究可以為精確地重新編程大腦提供一個路線圖，使神經科學更接近臨床。”

　　參考資料：

　　[1] In new study, researchers controlled behavior in a mouse's brain with single-cell precision

　　[2] Researchers controlled the behavior in a mouse's brain with single-cell precision