Science：利用疫苗增強CART細胞治療實體瘤的療效

　　一種有希望治療某些類型癌癥的新方法是對患者自身的T細胞進行編程，使得它們能夠破壞癌細胞。這種稱為CAR-T細胞療法的方法目前可用于抵抗某些類型的白血病，但是到目前為止它還不能很好地治療實體瘤，如肺腫瘤或乳腺腫瘤。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員開發出一種新的方法對這種療法進行改進，使得它可用作一種抵抗幾乎任何癌癥類型的武器。具體而言，他們開發出一種疫苗，它可顯著地增強抗腫瘤T細胞群體，并且允許這些T細胞大力地侵入實體瘤中。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上，論文標題為“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。

　　在一項針對小鼠的研究中，這些研究人員發現他們能夠完全清除60%的在接受CAR-T細胞治療的同時還接受了強化疫苗接種的小鼠體內的實體瘤。在治療實體瘤時，這些接受基因改造的T細胞獨自地幾乎沒有效果。

　　論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所副主任Darrell Irvine說道，“通過添加一種疫苗，對存活沒有影響的CAR-T細胞治療經這種疫苗強化后可導致一半以上的小鼠發生完全緩解。”此外，論文第一作者為麻省理工學院博士后研究員Leyuan Ma。

　　靶向腫瘤

　　到目前為止，FDA批準了兩種類型的CAR-T細胞療法，而且它們都用于治療白血病。在這兩種療法中，從患者血液中提取出來的T細胞經編程后靶向在B細胞表面上發現的蛋白或抗原。（CAR-T細胞療法中的“CAR”是chimeric antigen receptor的縮寫，指的是嵌合抗原受體。）

　　科學家們認為，這類療法對實體瘤效果不佳的一個原因是，腫瘤通常會產生免疫抑制環境，從而在T細胞到達它們的靶標之前失去功能。為了解決這個問題，鑒于淋巴結具有大量的免疫細胞群體，Irvine及其團隊決定試圖提供一種進入淋巴結的疫苗，以便刺激那里的CAR-T細胞。

　　Irvine說道，“我們的猜測是如果能夠通過淋巴結中的CAR受體來增強這些T細胞，那么它們就會接收到一組正確的啟動信號，讓它們更具功能，這樣，它們就能夠抵抗關閉，而且當它們進入腫瘤中時仍然能夠發揮作用。”

　　為了開發出這樣的一種疫苗，Irvine團隊使用了他們幾年前發現的技巧。他們發現，通過將疫苗與稱為脂質尾部（lipid tail）的脂肪分子連接在一起，他們能夠更有效地將這種疫苗遞送到淋巴結中。這種脂質尾巴結合到一種在血液中發現的稱為白蛋白（albumin）的蛋白上，從而允許疫苗搭便車直接到達淋巴結。

　　除了這種脂質尾巴外，這種疫苗還含有一種一旦到達淋巴結就會刺激CAR-T細胞的抗原。這種抗原可以是這些T細胞靶向的相同腫瘤抗原，也可以是這些研究人員選擇的任意分子。對于后一種情況，必須重新對CAR-T細胞進行基因改造，這樣它們就能夠同時被這種腫瘤抗原和這種任意分子激活。

　　在小鼠體內進行測試時，這些研究人員發現這兩種類型疫苗中的任何一種都能顯著增強T細胞的反應。當小鼠被給予大約5萬個CAR-T細胞但沒有接種疫苗時，CAR-T細胞幾乎在它們的血流中檢測不到。相反，當在T細胞輸注后第二天給予加強疫苗，并且在一周后再次給予這種加強疫苗，CAR-T細胞發生增殖直至它們在治療兩周后構成這些小鼠體內總T細胞群體的65％。

　　CAR-T細胞群體的這種巨大增強可在許多小鼠體內完全清除膠質母細胞瘤、乳腺瘤和黑色素瘤。在沒有接種疫苗時，CAR-T細胞對腫瘤沒有影響，而在接種疫苗后，CAR-T細胞在60％的小鼠中清除了腫瘤。

　　長期記憶

　　Irvine說，這種技術也有望預防腫瘤復發。在初始治療大約75天后，這些研究人員給這些小鼠注射與形成原始腫瘤的細胞相同的腫瘤細胞，隨后它們被免疫系統清除。接著在大約50天后，他們注射了略有不同的并不表達初始CAR-T細胞靶向的抗原的腫瘤細胞，這些小鼠也能夠消除這些腫瘤細胞。

　　這表明，一旦這些CAR-T細胞開始破壞腫瘤，免疫系統就能夠檢測到其他的腫瘤抗原并產生也靶向這些腫瘤抗原的“記憶”T細胞群體。

　　Irvine說道，“如果我們選擇那些看起來已經治愈的小鼠并用腫瘤細胞重新挑戰它們，那么它們會全部清除這些腫瘤細胞。這是這種戰略的另一個令人興奮的方面。人們需要讓T細胞攻擊許多不同的抗原才能取得成功，這是因為如果CAR-T細胞僅識別一種抗原，那么腫瘤僅需要讓這種抗原發生突變就可逃避免疫攻擊。如果這種療法誘導新的T細胞啟動，那么這種逃逸機制將變得更加困難。”

　　雖然這項研究的大部分都是在小鼠體內進行的，但是這些研究人員發現包被著CAR抗原的人細胞也會刺激人CAR-T細胞，這表明這種相同的方法也可能在人類患者身上發揮作用。這種技術已被授權給一家稱為Elicio Therapeutics的公司，該公司正在尋求利用已在開發中的CAR-T細胞療法對它進行測試。

　　Irvine說道，“在患者身上很快就能做到這一點真的沒有障礙，這是因為如果我們獲取CAR-T細胞，為它們配備一種任意的肽配體，那么我們就不必改變這些CAR-T細胞。我希望在未來一到兩年內，無論如何這種方法都能在患者身上進行測試。”