6篇論文，Science最新研究成果概覽！

　　1.Science：靶向白細胞中的IRE1α–XBP1信號通路抑制前列腺素合成，改善疼痛治療

　　doi:10.1126/science.aau6499； doi:10.1126/science.aay2721

　　組織損傷觸發由免疫細胞協調的快速局部反應，這決定了炎癥的維持和消退，因而也就決定了是否從功能損傷和疼痛中恢復。這種炎癥過程需要高水平的蛋白合成、折疊、修飾和運輸，這些 事件都受到內質網（ER）的調節。過量的蛋白合成和處理可導致錯誤折疊的蛋白在內質網中積累，從而引起一種稱為“內質網應激（ER stress）”的細胞狀態和隨后的未折疊蛋白反應（UPR ）的激活。IRE1α–XBP1信號通路是UPR的一個進化上保守的分支，在維持內質網穩態的同時控制著各種免疫代謝過程。然而，在組織損傷和炎癥期間，白細胞中IRE1α–XBP1信號轉導的生理 學后果仍然在很大程度上未被探索。IRE1α–XBP1信號轉導介導骨髓細胞中促炎細胞因子的快速誘導。這種信號通路還參與脂質代謝過程的調節，這些脂質代謝過程對于健康和疾病中的免疫 細胞功能進行編程是至關重要的。盡管如此，白細胞中的IRE1α–XBP1活化是否會調節由炎癥過程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制術后疼痛的藥品稀缺促進了阿片類藥物的使用，這進而 在美國引起阿片類藥物危機。鑒定出賦予免疫細胞強有力的鎮痛屬性的關鍵分子途徑可能會導致人們開發更有效和更安全的疼痛治療策略。

　　在一項新的研究中，來自美國、西班牙、巴西和日本的研究人員研究了白細胞內在的IRE1α–XBP1信號轉導是否控制參與炎癥和疼痛產生的轉錄和代謝程序。相關研究結果發表在2019年7月19 日的Science期刊上，論文標題為“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。對由模式識別受體激活的小鼠骨髓來源的樹突細胞進行的 轉錄組學分析揭示出IRE1α對于參與類花生酸（eicosanoid）代謝的基因網絡的最佳表達是必需的。IRE1α缺乏減弱了對激活的骨髓細胞中的前列腺素-內過氧化物合酶2（Ptgs2/Cox-2）和前 列腺素E合酶（Ptges/mPGES-1）的正常誘導。這反過來降低了骨髓細胞產生包括促疼痛脂質介質PGE2在內的多種前列腺素的能力。

　　這些研究人員確定，在通過IRE1α激活后，轉錄因子XBP1的功能形式與人PTGS2和PTGES基因結合，從而直接誘導它們的表達并實現穩健的PGE2產生。白細胞中IRE1α或XBP1的選擇性喪失降低 在遭受促炎性刺激信號攻擊時體內的PGE2生物合成，并且降低PGE2依賴性的內臟疼痛模型和術后疼痛模型中的疼痛相關行為。通過使用小分子抑制劑阻斷IRE1α激活在所評估的這兩種疼痛模 型中引起類似的鎮痛作用。

　　2.Science：重大進展！讓血管周細胞放松有望治療阿爾茨海默病

　　doi:10.1126/science.aav9518； doi:10.1126/science.aay2720

　　在一項新的研究中，來自英國、美國、德國和日本的研究人員發現與早期阿爾茨海默病相關的大腦血流減少可能是由包裹在血管周圍的細胞收縮引起的。這一發現為開發潛在地治療這種疾病 的新方法開辟了新的方向。相關研究結果于2019年6月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes”。

　　具體而言，這項研究探究了包裹在毛細血管周圍的細胞---周細胞（pericyte）---的作用。周細胞具有收縮和調節血流的能力。

　　這些研究人員研究了阿爾茨海默病患者大腦組織和經培育出現阿爾茨海默病病理癥狀的小鼠中的毛細血管，結果發現它們被周細胞擠壓。他們還將β-淀粉樣蛋白（它聚集在阿爾茨海默病患者 的大腦中）添加到健康的大腦組織切片中，結果發現大腦組織中的毛細血管被擠壓。他們計算出這種毛細血管收縮嚴重到足以讓血流減半，這與受阿爾茨海默病影響的大腦部分中的血流減少 相當。

　　論文通訊作者、倫敦大學學院神經科學、生理學與藥理學系教授David Attwell博士說道，“阿爾茨海默病中的突觸和神經元損傷通常歸因于β-淀粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中聚集的作用。我 們的研究提出了這樣一個問題，即β-淀粉樣蛋白通過收縮大腦中較細的血管產生的能量供應減少會導致多大程度的損害。在臨床試驗中，從大腦中清除β-淀粉樣蛋白的藥物在這種疾病的相 對晚期階段沒有成功地延緩智力下降。我們如今有了一種新的可以在早期階段進行干預的治療方法。”

　　3.Science：利用一個全球地球系統模型對海洋生態系統進行季節性到多年度預測

　　doi:10.1126/science.aav6634

　　預測氣候變化將如何影響海洋生態系統的能力將使得更好的經濟和生態系統規劃和管理成為可能。Park等人發現，一個全球地球系統模型巧妙地預測了許多地區海洋葉綠素的季節性到多年度 波動。這可能讓對某些地區的年捕魚量的預測提前2至3年。

　　4.Science：揭示一種不依賴于核糖體的氨基酸衍生物生物合成機制

　　doi:10.1126/science.aau6232

　　細菌產生具有多種功能的天然產物。一個主要的家族包括核糖體合成肽和翻譯后修飾肽。Ting等人鑒定出一種生物合成途徑，在該途徑中，天然產物來自于氨基酸添加到核糖體合成肽上，并 且這種添加不依賴于核糖體。這種生物合成范式被用于硫代谷氨酸和ammosamide的合成，而且相關基因簇的發現表明該策略可能會得到更廣泛的應用。

　　5.Science：探究哺乳動物的性別偏好性表達

　　doi:10.1126/science.aaw7317

　　在哺乳動物中，許多物種表現出性別特異性的表型，這些表型在雄性和雌性之間存在不同。 雖然將注意力集中在X和Y性染色體的影響上，但是人們并不了解性別如何影響基因組的其他部分。 Naqvi等人探究了雄性和雌性的人類、小鼠、大鼠、狗和食蟹猴的12個組織中的基因表達，并鑒定了這兩種性別之間的基因表達多樣性。 通過研究人體身高中的性別偏好性的基因表達，他們 發現了雄性和雌性的不同偏好性。 雖然在不同物種中觀察到差異性的性別特異性基因表達存在保守性，但是不同物種和譜系中的特定基因在性別上存在差異，這表明物種或譜系特異性的性別 偏好性表達經歷了進化。

　　6.Science：在哺乳動物發育之前存在肌肉化的喉嚨

　　doi:10.1126/science.aau9345； doi:10.1126/science.aay2061

　　哺乳動物的一個獨有特征是哺乳。哺乳需要喉嚨的穩定性和運動，這兩者都需要一個復雜的舌骨器官。Zhou等人描述了侏羅紀時期的哺乳動物形態的docodontan化石，這種化石保存了一個幾乎完整的舌骨。它的結構復雜，呈馬鞍狀，與現代哺乳動物相似，這表明在哺乳動物發育之前就存在肌肉化的喉嚨。