HIV感染可導致很多并發癥

　　人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

　　自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

　　鑒于HIV感染會破壞人體的免疫系統，不難想象，HIV感染者會遭受一系列并發癥。基于此，生物谷小編對過去幾年這方面的研究進展進行一番梳理，以饗讀者。

　　1.Clin Infect Dis：HIV感染或會明顯增加患者患多種疾病的風險

　　doi:10.1093/cid/ciz539

　　HIV感染者在其一生中往往更易于出現其它健康問題，近日，一項刊登在國際雜志Clinical Infectious Diseases上的研究報告中，來自維也納醫科大學的科學家們通過對涉及HIV的3000多項研究進行綜合分析后發現了多項健康后果或與HIV感染有關，其中有8項明確歸因于引發AIDS的病原體—HIV。

　　文章中，研究人員利用了一種相對較新的統計學工具來進行薈萃分析，該工具能對代表最高水平證據的綜合性分析進行深入闡釋，研究者納入了20項綜合性分析的結果，其中包括3200項與HIV感染相關的人群健康結果方面的研究。

圖片來自The Wistar Institute。

　　盡管薈萃分析共確定了55項與HIV感染相關的人群健康結果，但進一步分析后研究者發現，其中只有37項健康結果與HIV感染明顯相關，8項健康結果具有與HIV相關的暗示性證據，這些疾病包括COPD(慢性阻塞性肺病)、呼吸困難、咳嗽、貧血、產婦敗血癥、妊娠相關死亡率、骨折和缺血性心臟病。

　　研究者Igor Grabovac說道，HIV感染者患在其一生中患多種疾病的風險往往較高，在澳大利亞，大約98%的HIV感染者都能通過服藥來控制疾病癥狀和進展，盡管感染者具有較好的預期壽命，但其相比非HIV感染者而言卻會患上更多慢性疾病；后期研究人員還需要深入研究來闡明為何HIV感染者會出現多種其它健康問題，一種可能性的原因包括服藥所產生的副作用、生活方式或病毒自身，由于個體體內存在慢性感染，上述因素也會導致患者機體細胞加速衰老。

　　2.PLoS Pathog：揭示HIV感染如何導致心臟病、糖尿病和癡呆癥等一系列慢性疾病

　　doi:10.1371/journal.ppat.1007907

　　在一項新的研究中，來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的研究人員發現由HIV感染的細胞釋放出的單個病毒因子可能對身體造成嚴重破壞，并導致心臟病、糖尿病和癡呆癥等慢性的潛在致命性的疾病的產生。這一發現潛在地促進人們開發可能有助于為全球3600萬HIV感染者提供更長更健康的生活的靶向療法。相關研究結果于2019年7月25日的PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“Exosomes containing HIV protein Nef reorganize lipid rafts potentiating inflammatory response in bystander cells”。

　　對HIV/AIDS的治療是如此先進，以至于HIV感染者的預期壽命與未感染者的預期壽命非常相似。然而，HIV感染者可能會出現心臟病、糖尿病、癡呆癥或相關并發癥等合并并發癥（co-morbidities）。已有研究表明，HIV感染者不僅患這些慢性疾病的風險增加，而且發病年齡較小，疾病進展較快。

　　這些研究人員發現來自受到HIV感染的細胞的HIV蛋白---Nef---以外泌體（一種特定的胞外囊泡）的形式釋放出來，并被未感染的“旁觀者”細胞攝取，從而破壞這些細胞中的膽固醇代謝。這種膽固醇代謝受損引發炎癥，從而促進癡呆癥、心臟病和糖尿病等疾病的產生。

　　3.JAHA：HIV感染增加心力衰竭和中風風險

　　doi:10.1161/JAHA.119.012241

　　在一項新的研究中，來自美國埃默里大學和喬治亞州立大學的研究人員在對來自一個大型健康保險數據庫的信息進行分析后，發現HIV患者患上心血管疾病（CVD）---特別是心力衰竭和中風---的風險較高。這一發現表明需要加大力度保護這些患者的心血管健康。相關研究結果發表在2019年7月16日的Journal of the American Heart Association期刊上，論文標題為“HIV Infection and Incidence of Cardiovascular Diseases: An Analysis of a Large Healthcare Database”。

　　在這項研究中，這些研究人員分析了19798名HIV感染者以及59302名年齡和性別匹配的未感染者的信息，并且對這些人平均隨訪20個月。HIV感染者患心力衰竭和中風的風險分別高出3.2倍和2.7倍。

　　HIV感染與心血管疾病之間的關聯性對于年齡小于50歲的人和沒有心血管疾病史的人尤為強烈。HIV感染者患外周動脈疾病的風險并未增加，而且他們的心臟病發作或心房顫動的風險也只有中度增加。

　　4.HIV Med：HIV感染會提高死亡風險以及抑郁癥風險

　　doi:10.1111/hiv.12726

　　在一項調查抑郁癥癥狀，艾滋病病毒感染狀況和死亡率之間關系的新研究中，研究人員報告說，退伍軍人抑郁癥的癥狀與艾滋病毒死亡的中度相關。

　　抑郁癥是美國艾滋病病毒感染者最常報告的心理健康狀況，患病率在20％至40％之間。抑郁癥與慢性病患者的死亡率增加有關，包括心臟病，終末期腎病和糖尿病。盡管存在相互矛盾的數據，一些研究已經描述了HIV感染背景下的類似關聯。

　　波士頓大學醫學院（BUSM）的研究人員利用退伍軍人老齡化隊列研究參與者的數據，比較了美國退伍軍人和抑郁癥患者的死亡風險。然后，他們比較了艾滋病病毒感染者與非艾滋病病毒感染者之間抑郁與死亡的關系通過臨床診斷代碼和抑郁癥狀調查表以兩種方式測量抑郁癥。

　　在艾滋病毒感染者中，他們發現與調查問卷確定的抑郁癥狀升高相關的死亡風險增加23％，但是當代碼確定抑郁癥時，死亡風險沒有顯著增加。對于未感染艾滋病毒的人，通過編碼測量的抑郁癥相關死亡風險增加6％，但通過調查問卷評估的抑郁癥狀升高的死亡風險沒有顯著增加。

　　5.J Immunol：很多HIV感染者遭受多種并發癥的原因可能在于SLAMF7功能障礙

　　doi:10.4049/jimmunol.1800847

　　對HIV感染者而言，控制HIV病毒感染的治療方法已取得了很大進展。但是許多感染者仍然在與許多其他疾病相關并發癥（比如神經認知障礙、心血管疾病、糖尿病和慢性炎癥）作斗爭。這些并發癥發生的原因尚不完全清除，但是許多指標都表明免疫系統過度活躍，HIV感染者對此非常熟悉。

　　在一項新的研究中，來自美國密歇根州立大學的研究人員發現作為一種免疫受體，SLAMF7能夠在被單核細胞（一種白細胞）激活時降低身體的免疫反應。這一研究結果是在對健康人和HIV感染者進行研究后得出的。然而，對那些經歷過無數健康問題的HIV感染者而言，這些研究人員發現這些人體內的SLAMF7無法正常地發揮功能。他們還發現SLAMF7通過增加蛋白CCL3L1的水平來讓單核細胞對HIV病毒具有更強的抵抗力，其中已知CCL3L1使得這種病毒更難侵入細胞內。相關研究結果發表在2019年1月1日的Journal of Immunology期刊上，論文標題為“SLAMF7 Is a Critical Negative Regulator of IFN-α–Mediated CXCL10 Production in Chronic HIV Infection”。論文通訊作者為密歇根州立大學骨科醫學院微生物學與分子遺傳學助理教授Yasser Aldhamen。論文第一作者為Aldhamen實驗室的四年級博士生Patrick O'Connell。

　　O'Connell說，“SLAMF7起著類似蹺蹺板的作用，讓免疫系統保持平衡。當受體因發生感染而需要激活免疫細胞時，它們會與這些細胞結合并與其他的受體一起激活免疫系統。當感染或炎癥跡象消失時，這些受體會進行調整，從而關閉免疫反應。”

　　6.Nat Commun：為何HIV感染者患癌風險更高？

　　doi:10.1038/s41467-018-07006-2

　　AIDS患者通常患癌風險更高，因為其機體中T細胞水平較低，并不能幫助有效抵御疾病的發生，近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自凱斯西儲大學的科學家們通過研究解釋了為何相比一般人群而言，HIV感染患者患癌風險更高，這是導致人群死亡的主要原因。

　　文章中，研究者揭示了在HIV感染個體中其機體T細胞移動、擴增及侵入到其它細胞中的機制，研究者Ge Jin說道，這些受感染的細胞會向血液中釋放外泌體（小型的納米粒），其雖并不會誘發癌癥，但卻會支持癌癥發生。換句話說，在感染HIV的患者中，癌癥的生長速度更快而且更容易惡化。

　　相比一般人群而言，感染HIV的患者通常：1）被診斷為卡波西肉瘤的可能性要高出500倍；2）被診斷為非霍奇金淋巴瘤的可能性要高出12倍；3）據美國國家癌癥研究所數據顯示，感染HIV的女性個體患宮頸癌的風險是一般人群的三倍。

　　7.PLoS Biol：新研究揭示HIV感染者為何會患上神經系統疾病

　　doi:10.1371/journal.pbio.2005315

　　在一項新的研究中，來自美國科羅拉多州立大學的研究人員利用貓免疫缺陷病毒（feline immunodeficiency virus, FIV）研究了這個問題。FIV感染貓，與HIV是非常類似的。這項研究表明FIV和HIV都具有一種改變神經元活動的核心細胞通路，并鑒定出一種在HIV相關的神經系統疾病中發生的特定分子通路。相關研究結果近期發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為“HIV induces synaptic hyperexcitation via cGMP-dependent protein kinase II activation in the FIV infection model”。論文通信作者為科羅拉多州立大學的Seonil Kim。論文第一作者為科羅拉多州立大學獸醫醫學博士項目二年級學生Keira Sztukowski。

　　這些新的有價值的發現可能有助于開發出旨在阻止HIV感染者出現神經系統問題的療法。它還表明使用FIV作為模型是一種研究HIV相關神經系統問題發生機制的有效方法。

　　8.PLoS Pathog：巨噬細胞中存在的活躍HIV可能導致認知損傷

　　doi:10.1371/journal.ppat.1007061

　　在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院等研究機構的研究人員報道作為吞噬和破壞潛在病原體的大型白細胞，巨噬細胞攜帶著活躍的病毒，這似乎在感染上HIV嚙齒類動物版本的小鼠經歷學習和記憶受損方面發揮著關鍵性的作用。相關研究結果于2018年6月7日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“EcoHIV infection of mice establishes latent viral reservoirs in T cells and active viral reservoirs in macrophages that are sufficient for induction of neurocognitive impairment”。

　　被稱為抗逆轉錄病毒療法（ART）的藥物組合使用已非常成功地抑制HIV給感染者帶來的影響。然而，大約50％的長期接受ART治療的患者仍然會經歷與HIV相關的學習和記憶問題。究竟HIV如何導致這些問題仍然是不清楚的。

　　為了研究HIV在神經認知損傷中的作用，西奈山伊坎醫學院的Chao-Jiang Gu及其同事們利用HIV病毒的嚙齒類動物基因改造版本（被稱作EcoHIV）感染小鼠。他們發現這些小鼠的免疫系統能夠抑制EcoHIV水平和EcoHIV并發癥；在人類患者對ART治療作出的反應中，也可觀察到類似的效果。與人類一樣，這些小鼠也存在著學習和記憶問題。

　　這些研究人員發現，與人類相似的是，受感染的小鼠在它們的免疫系統T細胞中攜帶著潛伏的EcoHIV病毒。然而，盡管這些小鼠具有強大的免疫系統，但是這種病毒也低水平地出現在大腦中，并且在巨噬細胞中發現了積極復制的EcoHIV。當缺乏T細胞的小鼠被EcoHIV感染時，它們仍然存在認知問題，這提示著被EcoHIV感染的巨噬細胞足以導致這種認知損傷。

　　9.Ann Intern Med：HIV會增加癌癥風險，但是長期抑制病毒可以降低老年患者患癌風險

　　doi:10.7326/M16-2094

　　盡管可以長期抑制病毒的早期、持續的抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）可以在一定程度上幫助防止AIDS誘發的癌癥以及不是由AIDS誘發的癌癥發生。但是根據一項最新發表在《Annals of Internal Medicine》的研究，采用藥物長期抑制病毒的病人的患癌風險仍然高于未感染人群，這是第一項探索長期病毒抑制產生的效應以及對預防老年HIV感染者患癌的影響的研究。

　　來自斯坦福人類健康科學中心的研究人員比較了1999-2015年間42441名HIV陽性老兵與104712名人口統計學上相匹配的非HIV感染者的癌癥患病率，以此確定長期抑制病毒是否可以降低患癌風險。他們發現對于所有癌癥、AIDS誘發的癌癥或者AIDS無關的癌癥而言，病毒未被抑制的病人患癌風險最高，其次是早期抑制的病人，長期抑制的病人，而患癌風險最低的是未感染的人群。

　　10.Clin Infect Dis：早期的HIV療法或能有效避免感染者大腦發生萎縮

　　doi:10.1093/cid/ciy362

　　自從上世紀90年代以來，和HIV相關的信息在很大程度上已經從新聞頭條中消失了，截至2016年底，全球有3670萬人感染了HIV，然而卻僅有53%的患者有條件得到治療，近日，一項刊登在國際雜志Clinical Infectious Diseases上的研究報告中，來自蒙特利爾神經學研究所等機構的科學家們通過研究闡明了如果沒有接受抗逆轉錄病毒療法，機體暴露HIV后所出現的后果。

　　如今科學家們都知道，HIV的感染會導致大腦某些區域的體積及大腦皮層厚度下降，但研究人員并不清楚這些改變何時會開始，以及組合性抗逆轉錄病毒療法（cART，combination antiretroviral therapy）在阻斷或減緩這種改變進展上所扮演的關鍵角色；為了回答這些問題，研究人員通過聯合研究，對來自加州大學舊金山分校感染不超過一年的65名HIV感染者進行磁共振成像（MRI）分析。

　　隨后研究人員將上述感染者的MRI數據與19名HIV陰性參與者以及感染至少3年的16名HIV陽性患者的相關數據進行對比分析，結果發現，感染后未進行治療的持續時間越長，個體大腦多個區域的容量就會越小，而且大腦皮層也越來越薄。而一旦cART療法開始，個體大腦這些區域容量的改變就會停止，而且其大腦中額顳葉區域的皮層厚度也會略微增加。相關研究結果強調了對HIV感染者進行早期診斷的必要性，同時及時進行cART治療就有可能避免感染者的神經性損傷。