原料藥的雜質譜分析技術要點解析

　　引言

　　雜質作為藥品的一項關鍵質量屬性，其研究是一項重要系統工程。雜質譜分析對指引藥品制備工藝的研發和優化具有指導意義，只有在全面雜質譜分析基礎上，藥品質量控制才能有的放矢；雜質譜分析也是雜質檢查工作和建立合理可行檢查方法的前提。本文對化學合成原料藥的雜質分析的一般原則、研究思路和實際工作情況進行梳理。

　　 1、雜質分析的法規要求

　　CTD 格式申報資料要求藥品研發企業對雜質分析必須具備以下分析研究：（1）列出產品中可能的雜質列表，分析雜質的來源；（2）對已知雜質給出化學結構并提供結構確證研究資料；（3）雜質情況分析：雜質名稱、雜質結構、雜質來源、雜質控制限度、是否定入質量標準。

　　 2、雜質分類及應對策略

　　2.1 有機雜質分析

　　有機雜質分析是研究產品中實際存在的雜質和潛在雜質。有機雜質潛在來源為工藝雜質及降解產物。

　　2.1.1 工藝雜質

　　工藝雜質包括起始原料、中間體、試劑、配位體、催化劑等。

　　原料引入的雜質（根據其合成工藝分析雜質情況，重點關注可引入后續反應的潛在雜質）；副產物（結合工藝分析可能的副產物，清楚或了解及后續工藝中的去向，后續反應情況，重點關注可引入后續反應的副產物）；合成過程中產生的降解產物（通過對藥物中的活性基團和不穩定基團進行分析推測，藥物的降解途徑和降解產物）。

　　對原料藥合成過程和儲存過程中最可能產生的實際存在和潛在的雜質進行綜述分析，評估原料引入的雜質情況，深入理解制備工藝，掌握雜質的由來、去向，科學分析工藝雜質。

　　2.1.2 降解產物

　　2.1.2.1 研究方法

　　研究方法包括結構特征分析、穩定性試驗、強制降解試驗。

　　2.1.2.2 強制降解試驗的目的

　　強制降解試驗的目的如下：

　　（1）了解待測藥品對氧化、光照、酸、堿、濕、熱等的敏感程度，潛在的降解途徑和降解產物情況；

　　（2）驗證分析方法是否可行，是否為專屬性的檢查方法；

　　（3）為藥品的長期試驗和加速試驗放置條件提供依據；

　　（4）為選擇包裝材料提供依據。

　　2.1.2.3 強制降解試驗內容

　　固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要時加透明蓋子保護（如揮發、升華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。根據研究目的適度降解，主成分降解指標約為10%，較穩定的藥物，不必繼續采用過于強烈的試驗條件。

　　高溫試驗條件一般高于加速試驗溫度10 ℃以上（如60 ℃等），高濕試驗條件通常采用75%RH或92.5% RH，光照試驗的總照度≥1.2×106 Lux·hr、近紫外能量≥200 W·h / m2。

　　另外還有酸破壞和堿破壞試驗。考察時間點應基于原料藥本身的穩定性及強制試驗條件下穩定性的變化趨勢設置；時間通常可設定為0、5、10、30 d 等。

　　2.2 無機雜質分析

　　無機雜質包括催化劑、配位體和試劑；金屬雜質（主要產生途徑為在藥物生產過程中接觸到的容器引入或者使用試劑和催化劑等時引入）；無機鹽；其他物質（例如過濾助劑、活性炭等）。

　　質量控制：通常按藥典方法或其他合適的方法來檢測及定量。

　　2.3 殘留溶劑

　　全面分析原料藥中殘留溶劑的可能引入途徑如下：

　　（1）合成原料或反應溶劑；

　　（2）作為反應副產物引入，如甲酯水解生產甲醇；

　　（3）其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯；

　　（4）其他物質（如大孔吸附樹脂中殘留的苯、甲苯等）。

　　殘留溶劑分析需列表說明工藝中有機溶劑的使用情況：溶劑名稱、來源、溶劑類別、控制限度、是否定入質量標準。殘留溶劑一般用氣相色譜法檢測。

　　2.4 手性雜質

　　手性雜質在一般藥品研發中很少碰到，而在手性藥物中多見。手性雜質的研究是雜質研究中的一個難點，鑒于其復雜性和特殊性，可參見《手性藥物質量控制研究技術指導原則》。

　　手性雜質具體常用的分析方法為設立比旋度、色譜方法、直接拆分（手性柱、手性添加流動相）、間接拆分（衍生化）。

　　 3 雜質鑒定

　　根據合成工藝，對產品中可能存在的雜質進行研究。如果可以直接購買到雜質對照，可以購買得到，進行質譜及氫譜分析，確定化學結構。但是實際工作中，由于所研發藥品比較新穎和前沿，市場上沒有雜質對照品提供，無法購買得到，所以就需要研發單位自己合成、純化得到雜質對照品，進行質譜及氫譜分析，確定化學結構。

　　 4 雜質限度的確定

　　原料藥的雜質限度見表1。

　　有關物質雜質的分析主要是對樣品中各雜質含量、數量，以及各雜質的來源，有關物質的雜質研究要在整個質量研究過程中，對于雜質含量超過0.1%的未知雜質要確定其結構、毒性等基本信息；對已知雜質與新增加的雜質均要分別控制，確定雜質的變化情況。

　　有關物質雜質限度的制訂，首先應從安全性方面進行考慮，尤其對于有毒理活性或藥理活性的雜質，設定的雜質限度不能高于安全性試驗結果所能支持的水平；其次在保證藥品安全的基礎上，雜質限度的確定主要基于中試規模以上產品的實際檢測數據，應考慮生產規模下雜質水平是否可以控制在此水平及批次之間的正常浮動；考慮藥品本身的穩定性及生產情況的誤差，往往對限度做適當放寬。同時對于仿制藥還應考慮原研藥品的雜質的限度，自制藥品應與原研藥品的雜質在同一水平，如不能在同一水平，仿制藥明顯雜質含量高于原研藥品雜質含量，則應做必要的安全性研究，獲得安全性數據支持。

　　 5 結語

　　雜質水平在一定程度上反映了藥品的質量，在政府和消費者越來越注重藥品品質的大環境下，雜質研究就顯得尤為重要。雜質研究是藥品研發過程中一項非常重要的內容。國務院和國家食品藥品監督管理總局對藥品質量非常重視，政策新規層出不窮，企業要緊跟國家藥品政策法規，認真研讀各項藥品研發指導原則。企業亦應探究藥品分析中的技術要點，并確立科學的雜質研究思路和步驟。