馴服細胞因子！Tcell激活療法中毒性細胞因子釋放機制

　　經基因改造后結合癌細胞抗原并激活T細胞殺死癌細胞的雙特異性抗體顯示出臨床前景。不幸的是，由于不受控制的免疫激活和細胞因子釋放，它們也可能引起嚴重的毒副作用。

　　無論采用哪種方式，T細胞激活療法通常都會伴隨全身性細胞因子釋放，這可能會進展為致命性的細胞因子釋放綜合征（CRS），即細胞因子風暴。鑒于在機制上對T細胞激活和全身性細胞因子釋放之間的關系的不完全理解，人們尚不清楚如何實現保留全部治療潛力的最佳毒性管理。

　　在一項新的研究中，來自美國基因泰克公司的研究人員報道了將CD3雙特異性抗體介導的殺傷與毒性細胞因子釋放相關聯在一起的細胞類型特異性的細胞機制。這種免疫級聯反應是由T細胞觸發引起的，然而單核細胞和巨噬細胞是全身毒性細胞因子釋放的主要來源。他們證實T細胞產生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）是CD3雙特異性抗體治療后介導單核細胞激活和全身性細胞因子釋放的主要機制。相關研究結果發表在2019年9月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“CD3 bispecific antibody–induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax8861。

　　阻止TNF-α釋放足以在不影響抗腫瘤效果的同時破壞單核細胞細胞因子的全身性釋放。僅在最初暴露于CD3雙特異性抗體時才觀察到全身性細胞因子釋放，而在后續的CD3雙特異性抗體劑量暴露中則觀察不到，這表明劑量之間存在生物學差異。

　　盡管第二次暴露后細胞因子釋放受損，但T細胞的細胞毒性仍然不受影響，這表明在不釋放細胞因子的情況下可以實現T細胞的細胞溶解活性。在CD3雙特異性抗體存在的情形下，毒性細胞因子與T細胞的細胞溶解活性在機制上的解偶聯為臨床上探索減輕毒性的預防性治療方法提供了生物學依據。

　　CAR-T細胞免疫療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。這種新的治療策略的關鍵之處在于構建一種被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體來特異性地識別在癌細胞表面上表達的抗原，如B細胞惡性腫瘤的CD19、CD20和CD22，膠質母細胞瘤的EGFRRVIII。它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。近年來，CAR-T細胞免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進后，也有望用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。

　　然而，CAR-T細胞免疫療法盡管在治療血液腫瘤中有巨大的希望，但是同時也存在較大的副作用。CAR-T細胞免疫療法帶來一個巨大的臨床風險就是細胞因子釋放綜合征。當CAR-T細胞快速殺死癌細胞時，產生的大量細胞因子會對宿主其他組織器官發起驚人的攻擊，導致高燒、低壓、休克甚至死亡。

　　這項新的研究為在未來通過進一步改進CAR-T細胞免疫療法降低細胞因子釋放綜合征同時確保它的抗腫瘤免疫反應不受影響奠定了基礎。