近日，耶魯大學的研究團隊開發了一種新的癌癥免疫療法，可利用CRISPR技術激活多個癌癥相關內源基因，幫助人體免疫系統識別、攻擊并殺死癌細胞。初步研究結果表明，基于CRISPR激活（CRISPRa）平臺的多重激活內源基因免疫療法（MAEGI，Multiplex Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy），可有效殺傷或消除小鼠體內多種類型的癌癥。10月14日，相關研究結果發表在Nature Immunology期刊上，文章題為“Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity”。
近年來，通過人體自身免疫系統抵抗癌癥的免疫療法徹底改變了癌癥治療的發展。免疫療法可以識別由于癌細胞突變基因表達產生的異常肽，并將細胞標記為“非自身”或“異物”，觸發免疫攻擊。目前，免疫療法主要包括免疫檢查點抑制、過繼性細胞療法、人重組細胞因子（非特異性免疫療法）、溶瘤病毒療法和癌癥疫苗。但以上這些治療方法都面臨著各種限制，并非萬無一失，并且癌癥細胞還可以逃脫免疫細胞的“檢查”。
腫瘤相關抗原（TAA）是由癌癥基因突變表達產生的，識別TAA是癌癥免疫治療的重要一步。其中的一個關鍵問題是：癌癥基因突變的表達水平可能不足以引發有效的免疫反應，并且癌細胞常常下調抗原的表達和呈遞，以逃避免疫識別。
為了解決癌癥的免疫逃避難題，耶魯大學Sidi Chen領導的研究團隊開發了一種結合腺相關病毒（AAV）基因治療和CRISPR 基因編輯的技術——MAEGI。與以往的免疫療法不同，MAEGI方法不是尋找、編輯目標DNA位點并插入新基因，而是靶向特定癌細胞類型的癌癥相關基因，通過精確定位、標記并放大信號，使免疫系統攻擊標記的癌細胞。
首先，研究團隊利用CRISPR激活技術，將催化滅活的Cas9（dCas9）與單向導RNA（sgRNA）組合，可靶向激活多個基因，調節數千個癌癥特異性基因表達和抗原呈遞，增強免疫系統的識別和殺傷力。同時，研究人員對MAEGI系統進行了多次升級，例如全基因組AAV-g-MAEGI。動物試驗結果顯示，全基因組激活處理的腫瘤在80%以上的小鼠體內被完全清除，并且這種腫瘤清除是由獲得性免疫介導的。因此，AAV-g-MAEGI可以誘導宿主的獲得性免疫反應，對抗多種侵襲性癌癥類型。
圖：AAV-p-MAEGI用于E0771小鼠治療
隨后，研究團隊開發了AAV-g-MAEGI系統的升級版本，即AAV-p-MAEGI。通過全外顯子測序，研究人員找出了E0771三陰性乳腺癌細胞系的所有突變基因，設計了靶向該腫瘤而不是正常乳腺組織的p-MAEGI CRISPRa精準激活庫。因此，AAV-p-MAEGI系統可針對E0771乳腺癌細胞（三陰性乳腺癌）中的一千多個基因突變。結果顯示，進行AAV-p-MAEGI治療后，44%的患三陰性乳腺癌的動物表現出接近完全反應（NCR）或完全反應（CR）。令人興奮的是，在腫瘤移植后的前三個月，所有表現出CR的9只動物仍可以完全清除同種腫瘤的攻擊，并且這些動物都可以實現180天以上的長期完全緩解，表明AAV-p-MAEGI可以誘導有效、持久的抗癌反應。
同時，研究團隊還在攜帶“局部”和“遠距離”腫瘤的小鼠中檢測了AAV-p-MAEGI。僅在局部腫瘤給予AAV-p-MAEGI治療后，可同時觀察到局部腫瘤和遠距離腫瘤（未進行AAV-p-MAEGI治療）的抗癌反應。經AAV-p-MAEGI治療后，遠距離腫瘤的CR率為67％。通過對腫瘤微環境中的免疫細胞群進行單細胞測序分析，結果表明，MAEGI可有效地增加靶基因的表達和抗原呈遞，增強T細胞的效應功能，可將CD4+和CD8+T細胞募集到腫瘤微環境，促進局部和全身性抗腫瘤T細胞反應，包括三陰性乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌。
文章通訊作者、耶魯大學醫學院遺傳學系Sidi Chen博士表示：“增強癌癥組織中內源性基因的表達，可以放大癌細胞的“非自身”特性，進而標記為免疫攻擊目標。MAEGI是一種全新的免疫療法，可有效地將冷腫瘤轉變為熱腫瘤，有助于將效應T細胞募集到腫瘤并重塑腫瘤微環境，增強T細胞浸潤和抗腫瘤免疫力。” 這種治療策略就像為癌細胞打上了非常顯眼的標記，免疫系統可迅速發現它們，并發動攻擊。
這項發表在Nature Immunology的最新研究證明，通過CRISPR激活技術直接激活內源突變基因，可以放大癌細胞的特異信號，進而誘導有效的適應性抗腫瘤免疫力。多重內源基因激活方法可精準靶向多個基因甚至整個癌癥基因組，且不傷害基因組，是一種通用且高度可擴展的策略，或對多種癌癥類型有效，包括目前對免疫療法有抵抗力的癌癥。
作為一種潛在的腫瘤病毒基因療法，AAV-p-MAEGI可用于原發腫瘤、轉移灶或殘留病灶的手術輔助治療。更重要的是，當AAV-p-MAEGI激活內源基因時，腫瘤會獲得額外的突變，這些突變仍然是MAEGI的目標。接下來，研究團隊將繼續優化該方法，為制造生產和癌癥臨床試驗做準備。
參考資料：
1.Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity. Nature Immunology, doi.org/10.1038/s41590-019-0500-4
2.CRISPR Anticancer Tech Aids Immune System Surveillance and Attack
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