賽諾菲開發三特異性抗體可延長T細胞的抗癌活性

　　只能特異性結合一個靶點的單特異性單克隆抗體是最早獲得廣泛使用的癌癥免疫療法（例如抗PD-1/PD-L1抗體）。隨后，雙特異性抗體作為癌癥免疫療法出現在人們的視野里，這些抗體的一端可以與癌細胞表面的抗原結合，另一端與T細胞表面的T細胞受體結合，招募并激活T細胞殺傷癌細胞（例如安進公司的blinatumomab）。而近日在Nature Cancer雜志上發表的一項研究中，賽諾菲（Sanofi）公司的研發團隊開發出一款三特異性抗體，它不但能夠與癌癥相關抗原和激活T細胞的受體相結合，還能夠與T細胞表面的另一個靶點相結合，從而延長T細胞的抗癌活性。同時在《自然》雜志上，賓夕法尼亞大學Alfred Garfall博士和Carl June博士專門對這一研究進行了評論，指出使用三特異性抗體治療癌癥是一個理念上的重要進步。

　　以blinatumomab為例的雙特異性抗體已經在臨床試驗中取得了成功。Blinatumomab是一款同時靶向癌細胞表面的CD19抗原和T細胞表面CD3受體的雙特異性抗體，它在治療晚期B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者時，能夠將患者的緩解率和生存期翻倍。這類雙特異性抗體的療效是基于有效激活T細胞的抗癌活性。然而，通常T細胞被激活時，不但CD3受體介導的信號通路被激活，一種稱為CD28的共刺激受體介導的信號通路也被激活。這種雙重激活能夠保證T細胞不但被激活，而且能夠維持持久的活性。

　　為了同時激活CD28和CD3受體，賽諾菲的研究人員設計了一種三特異性抗體，它能夠與多發性骨髓瘤（MM）細胞表面的CD38抗原，以及T細胞表面的CD3和CD28抗原結合。激活CD28受體能夠刺激Bcl-xL蛋白的表達，Bcl-xL可以幫助阻斷T細胞凋亡，從而延長T細胞的活性。CD28作為共刺激受體已經在CAR-T療法中得到應用。某些CAR-T細胞表達的受體包含著CD3和CD28的共刺激蛋白域。而且，CD28經常在MM細胞表面表達，因此這一設計還可能提高三特異性抗體對MM細胞的親和力。

　　在體外試驗中，與已經獲得批準的CD38單克隆抗體daratumumab相比，三特異性抗體裂解的癌細胞比例提高了3-4倍。而且在小鼠的多發性骨髓瘤模型中，這款三特異性抗體也能夠劑量依賴性縮小移植到小鼠體內腫瘤的大小。

　　研究人員仍然需要檢驗這一創新抗體的安全性，刺激T細胞活性的癌癥免疫療法的常見副作用是細胞因子釋放綜合征，這是由于T細胞被過度激活而造成的。在非人靈長類模型中，這款三特異性療法表現出可控的安全性，不過它的安全性需要在人體和MM患者中得到驗證。

　　在《自然》發表的評論表示，多發性骨髓瘤患者一直需要新的治療手段，因為即使是像CAR-T這樣有效的治療手段，也只能給大多數患者帶來暫時的緩解。三特異性抗體可能提供一種靈活的平臺，根據腫瘤的微環境遞送精準的免疫調節信號組合，從而比由三種單特異性抗體構成的組合療法更為安全和有效。