PNAS：發現“超級細菌”的秘密武器

　　“超級細菌”，顧名思義，這類細菌對抗生素具有強大的抵抗作用，細菌的抗生素耐藥性是21世紀全球主要的健康威脅。據世界衛生組織報道，全球每年有70萬人死于“超級細菌”。耐萬古霉素腸球菌（VRE）是其中的“佼佼者”，它可對臨床實踐中使用的所有可用抗生素顯示出耐藥性。“超級細菌”擁有高效抵抗性的秘密武器是一種特殊的蛋白質，可以使其抵抗抗生素治療和機體免疫系統的攻擊。

　　德克薩斯大學休斯敦健康科學中心（UTHealth）的研究人員已經確定了這種蛋白質，該研究結果于近日發表于《PNAS》雜志上，該蛋白質作為VRE的制勝法寶，其神秘面紗已逐漸被揭開，這項發現為未來針對抗生素耐藥性的治療方向選擇提供了新思路。

　　達托霉素（DAP）在臨床治療中一般用于細菌感染最為嚴重的階段，它是一種作用于細胞膜的陽離子抗生素，靶向細菌分裂間隙處的陰離子磷脂。其在插入細胞膜后會導致參與維持細胞膜動態平衡的膜蛋白的錯誤定位，從而導致細菌細胞的死亡。

　　VAE和其他細菌具有稱為LiaFSR的應激反應系統，該系統有助于細菌建立耐藥性并適應許多環境應激源，但其作用機制尚不明確。研究人員研究了能夠耐DAP攻擊細胞膜的VRE臨床菌株，發現了一種特殊的蛋白質LiaX，它可以感知環境中抗生素的存在，然后促使細菌細胞膜發生重組以防止藥物破壞菌體。

LiaX調節E.faecalis的細胞膜重塑

　　LiaX暴露于細胞表面，在耐DAP的臨床菌株中，單獨的LiaX和LiaX的N末端結構域都被釋放到細胞外環境中。研究人員觀察到細胞外存在高水平的蛋白質與抗生素發生結合，并向細胞發出信號以激活應激反應。

　　LiaX蛋白的行為就像哨兵一樣，警告細菌細胞注意即將來臨的抗生素。同時，研究人員發現，LiaX不僅可以感知抗生素，甚至還可以在機體發生免疫反應時發出信號。

　　免疫系統會產生抗菌肽（AMP），AMP可幫助機體抵抗細菌或真菌等引起的感染。與DAP類似，它們同樣通過破壞細菌細胞膜來發揮作用。

　　LiaX的每個域在調節DAP-R（DAP耐受）中發揮獨特的作用。LiaX的C末端結構域可以抑制野生型菌株中的LiaFSR系統。因此，C末端結構域的缺失解除了這種抑制作用，并作為觸發細胞膜應激反應的信號。N末端結構域起著哨兵的作用，可以與細胞外環境中的DAP和AMP結合，從而導致LiaFSR系統的激活。

LiaX介導的DAP-R和AMP抗性的機理模型。（A）LiaFSR在無應激條件下處于DAP-S（DAP易感性）應變的OFF狀態。（B）由于LiaFSR中的突變，菌株通過激活LiaFSR系統對DAP產生抗性或通過截斷LiaX的C端，LiaX和LiaX的N末端都釋放到ECM（胞外環境）中

　　該項研究結果表明LiaX可能是未來開發抗適應性分子的潛在目標，從而恢復廣泛使用的抗菌劑的功效并增強機體的固有免疫機制，以清除具有多重耐藥性的超級細菌。