首個植物來源大麻素新型抗癲癇藥III期臨床成功

　　英國制藥公司GW Pharma是植物源性大麻素治療產品研發領域的全球領導者，致力于從大麻中發現、開發、商業化新型治療藥物。近日，該公司公布了大麻素藥物Epidiolex（cannabidiol，大麻二醇，CBD）口服液體制劑治療結節性硬化癥（TSC）III期臨床研究的數據。結果顯示，與安慰劑相比，Epidiolex顯著減少了TSC相關的難治性癲癇發作，并改善了患者的整體狀況。

　　這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在6個國家的46個臨床中心開展，共入組了224例（年齡1-65歲）被確診為對治療有抵抗（難治性）的TSC患者。研究中，這些患者被隨機分配，接受Epidiolex 25mg/公斤/天（n=75）、Epidiolex 50mg/公斤/天（n=73）、安慰劑（n=76），治療16周（4周滴定期、12周維持期）。主要終點是治療期間Epidiolex與安慰劑相比TSC相關局灶性和全身性癲癇發作頻率相對基線的百分比變化。關鍵的次要終點包括：癲癇發作減少≥50%的患者比例、總發作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）減少≥50%的患者比例，受試者/照料者整體狀況變化的總體印象（S/CGIC）。

　　結果顯示，研究達到了主要終點，與安慰劑組相比，Epidiolex治療組TSC相關癲癇發作頻率顯著降低：Epidiolex 25mg/kg/天治療組、Epidiolex 50mg/kg/天治療組相對基線分別降低49%、48%，安慰劑組降低29%（p=0.0009，p=0.00118）。次要終點數據顯示，與安慰劑組相比，Epidiolex治療組有更高比例的患者癲癇發作減少50%或更大幅度的減少（25mg/kg/天組為36%、50mg/kg/天組為40%，安慰劑組為22%，p=0.0692和p=0.0245）。此外，與安慰劑組相比，2種劑量Epidiolex治療組均有48%的患者總發作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）經歷了更大幅度的減少，安慰劑組為27%（p=0.0013和p=0.0018）。根據患者/照料者總體印象(S/CGIC)問卷調查結果，Epidiolex 25mg/kg/天組、Epidiolex 50mg/kg/天組報告整體狀況得到改善的比例分別為69%、62%、安慰劑組為39%（p=0.0074和p=0.0580）。額外的分析顯示，Epidiolex治療患者與安慰劑患者相比在復合局灶性癲癇發作方面經歷了更大幅度的減少（25mg/kg/天治療組、50mg/kg/天治療組患者比例分別為52%、50%，安慰劑組比例為32%，p=0.0076和p=0.0116）。

　　該研究中觀察到的安全概況與之前的研究結果基本一致。不良事件（AE）發生率在25mg/kg/天組為93%、50mg/kg/天組為100%、安慰劑組為95%。兩種劑量都具有可接受的安全性，25 mg/kg/天的不良事件少于50 mg/kg/天。最常見的不良反應是腹瀉、食欲下降和嗜睡。25mg/kg/天組、50mg/kg/天組、安慰劑組分別有5例、10例、2例因不良事件而停止治療。此外，每天25mg/kg/天組、50mg/kg/天組分別有13%、25%出現肝酶升高；這些患者中有79%也在服用抗癲癇藥物丙戊酸鈉。所有患者ALT/AST升高均得到緩解。試驗中沒有觀察到海氏定律（Hy's）的病例，也沒有死亡病例。

　　該研究的調查員、哈佛醫學院神經學教授、哈佛醫學院神經學教授、馬薩諸塞州總醫院小兒癲癇病主任、Carol和James Herscot結節性硬化綜合征中心主任Elizabeth Thiele博士表示：“癲癇是TSC最常見的神經學特征。TSC是一種罕見的、嚴重的、兒童期發生的疾病，多達三分之二的患者會經歷藥物難治性癲癇發作。在解決與TSC相關癲癇發作方面，對新的治療方法存在著重大需求。這些積極的結果表明，患者可能從高純度CBD制劑Epidiolex治療中受益。”

　　結節性硬化癥（TSC）是一種罕見的遺傳病，影響美國約5萬人、全球近100萬人。在全球范圍內，每天至少有2例TSC嬰兒誕生，估計每6000個新生兒中就有一個。該病主要是導致良性腫瘤在身體的重要器官中生長，包括大腦、皮膚、心臟、眼睛、腎臟和肺，是導致遺傳性癲癇的主要原因。TSC通常在出生后的第一年發生，表現為局灶性癲癇或嬰兒痙攣，并與孤獨癥和智力殘疾的風險增加有關。病情的嚴重程度可能有很大差異。在一些兒童中，這種疾病非常輕微，而另一些兒童則可能出現危及生命的并發癥。約85%的TSC患者存在癲癇，并可能發展為對藥物難治。超過60%的TSC患者不能通過標準治療如抗癲癇藥物、癲癇手術、生酮飲食或迷走神經刺激等來控制癲癇發作，相比之下，30-40%的無TSC的癲癇患者是耐藥的。

　　Epidiolex（歐洲商品名為：Epidyolex）是一種口服的、高純度CBD提取物液體制劑，CBD是一種來自大麻植物的非精神類成分，對于神經系統具有多種藥理作用。大量的研究表明，CBD具有明顯的抗癲癇和抗驚厥活性，相比現有抗癲癇藥物副作用更少。

　　在美國，Epidiolex口服液體制劑于2018年6月獲得FDA批準，用于2歲及以上患者，輔助治療與Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和Dravet綜合征（DS）相關的癲癇。在歐盟，Epidyolex于2019年6月獲批上述相同的適應癥。LGS和DS是2種罕見的、嚴重的、兒童期發病的癲癇，也是最難以治療的癲癇類型。在美國，FDA已授予Epidiolex治療LGS和DS的罕見兒科疾病孤兒藥地位。此外，FDA還授予了Epidiolex治療DS的快速通道地位。在歐洲，Epidyolex也被EMA授予了治療LGS和DS的孤兒藥地位。

　　Epidiolex/Epidyolex是美歐批準治療癲癇的首個植物來源大麻素藥物，也是首個新型抗癲癇藥物（AED）。業界對該藥的商業前景十分看好。科睿唯安此前預測，該在2022年的銷售額將達到12億美元。

　　目前，GW制藥公司正在開發Epidiolex/Epidyolex用于治療包括TSC和Rett綜合征在內的其他罕見病。GW公司推出了全球首個植物來源的大麻素處方藥Sativex（nabiximols），該藥在美國以外的許多多家被批準，用于治療多發性硬化癥的痙攣；該公司正在推進Sativex的一個后期項目，以尋求FDA批準。該公司管線中有一系列大麻素候選產品，包括治療癲癇、自閉癥、膠質母細胞瘤、精神分裂癥的化合物。