徐聃／孫磊合作揭示白色和棕色脂肪生成的關鍵抑制因子

　　近年來，全世界肥胖人口急劇增加。肥胖是代謝心血管疾病的危險因素，常伴隨發生2型糖尿病、血脂異常、高血壓、動脈粥樣硬化等多種重大疾病。肥胖的發生是由于脂肪組織中脂質積累過多，導致脂肪細胞功能紊亂及代謝異常。脂肪組織擴張是一個復雜的過程，通常涉及現有脂肪細胞的擴大和脂肪細胞數量的增加。因此，更好地理解脂肪生成及發育的分子機制對于研究肥胖及其相關疾病至關重要。既往的研究已經分離鑒定出多個參與脂肪組織發育的蛋白調控因子，但轉錄后調控作用于脂肪組織發育與功能的機制尚不清晰。

　　RNA結合蛋白（RNA binding protein， RBP）通過和特定的mRNA結合，參與核酸加工，是轉錄后調控的中心。早期研究已經揭示了一系列與脂肪發育，功能以及代謝密切相關的RNA結合蛋白，如SFRS10、Sam68、KSRP、IMP2和PSPC1。不久前，杜克-新加坡國立大學醫學院的孫磊團隊對413個RNA結合蛋白在不同組織的表達，脂肪發育過程中表達量的變化以及白色脂肪棕色化過程進行剖析，鑒定出５個棕色脂肪特異性RNA結合蛋白。其中，新型的RNA結合蛋白Ybx2可通過調節Pgc1a mRNA的穩定性，參與棕色脂肪功能以及能量代謝的調控【1】。然而，大多數RNA結合蛋白在脂肪細胞中的功能尚未可知。HuR（又稱Elavl1）是一種在細胞中廣泛表達的RNA 結合蛋白。過去幾十年的研究表明HuR在多種類型的細胞的發展和功能調節中發揮著重要的作用，并參與炎癥、腫瘤、神經及消化系統疾病的發生發展[2-4]。然而HuR在代謝組織中的生理作用卻知之甚少。

　　2020年1月10日，杜克-新加坡國立大學醫學院的徐聃與孫磊在Nature Communications雜志上發表題為The RNA-binding protein HuR is a negative regulator in adipogenesis 的研究論文，首次揭示了在脂肪生成中，HuR 介導的轉錄后調控機制，確定了HuR是白色和棕色脂肪生成的關鍵抑制因子。

　　為了探究HuR在脂肪細胞中的潛在作用，作者首先測定了脂肪細胞分化過程中HuR的表達情況，發現在三種不同的小鼠脂肪組織（棕色脂肪組織、腹股溝白色脂肪組織、附睪旁白色脂肪組織）的成熟脂肪細胞中，HuR的表達量均有所下降。同時，通過逆轉錄病毒轉導敲除小鼠棕色脂肪組織和白色脂肪組織中前脂肪細胞的HuR，以及在人類棕色脂肪組織和皮下白色脂肪組織的前脂肪細胞中過表達HuR，顯示在人與小鼠體外脂肪形成過程中，HuR均具有抑制作用。

　　為了在動物水平進一步探究HuR的作用，作者建立了脂肪組織特異性敲除HuR的小鼠模型（HuR-FKO小鼠）。通過觀測小鼠體重變化，并進行葡萄糖耐量試驗和胰島素耐受試驗，發現HuR-FKO小鼠脂肪質量顯著增加，且伴有葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。進一步進行GSEA分析顯示，HuR敲除在不同的脂肪組織中的表現型具有特異性：在棕色脂肪中抑制肌生成，在附睪旁白色脂肪組織中加強炎癥反應，在腹股溝白色脂肪組織中則可介導脂肪組織棕色化。

　　為了揭示HuR作用于脂肪形成的機制，作者通過RNA免疫沉淀后測序全面鑒定HuR的靶向mRNA，發現HuR或通過識別及調控大量脂肪細胞轉錄子的穩定性發揮作用。這類靶向mRNA中包括脂肪發育的負調節因子，胰島素誘導基因1（Insig1）。

　　綜上所述，在這項研究中，作者為我們深入揭示了HuR在脂肪形成中的作用機制。HuR通過結合和穩定Insig1的mRNA，抑制脂肪生成。該研究確立了HuR是脂肪生成過程中重要的轉錄后調節因子，并為轉錄后調節促進脂肪細胞發育的作用機制提供了新的見解。

　　參考文獻

　　1. Xu D, Xu S, Kyaw AMM, Lim YC, Chia SY, Chee SiangDT, Alvarez-Dominguez JR, Chen P, Leow MK, Sun L (2017) RNA Binding ProteinYbx2 Regulates RNA Stability During Cold-Induced Brown Fat Activation. Diabetes.66, 2987–3000.

　　2. Yiakouvaki A, Dimitriou M, Karakasiliotis I,Eftychi C, Theocharis S, Kontoyiannis DL (2012) Myeloid cell expression of theRNA-binding protein HuR protects mice from pathologic inflammation andcolorectal carcinogenesis. J. Clin. Invest. 122, 48–61.

　　3. Skliris A, Papadaki O, Kafasla P, Karakasiliotis I,Hazapis O, Reczko M, Grammenoudi S, Bauer J, Kontoyiannis DL (2015) Neuroprotectionrequires the functions of the RNA-binding protein HuR. Cell Death Differ.22, 703–718.

　　4. Giammanco A, Blanc V, Montenegro G, Klos C, Xie Y,Kennedy S, Luo J, Chang SH, Hla T, Nalbantoglu I, Dharmarajan S, Davidson NO(2014) Intestinal epithelial HuR modulates distinct pathways of proliferationand apoptosis and attenuates small intestinal and colonic tumor development. CancerRes. 74, 5322–5335.