默克／輝瑞Bavencio獲美國FDA授予突破性藥物資格

　　輝瑞（Pfizer）與合作伙伴默克（Merck KGaA）近日聯合宣布，已完成向美國食品和藥物管理局（FDA）提交一份補充生物制品許可申請（sBLA）：將抗PD-L1療法Bavencio（avelumab）用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者的一線維持治療。FDA已授予Bavencio用于該適應癥的突破性藥物資格（BTD），這份sBLA正由FDA根據實時腫瘤學審查（RTOR）試點項目進行審查。

　　2017年5月，Bavencio獲美國FDA加速批準，治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者，具體為：（1）含鉑化療期間或化療后病情進展的患者；（2）手術前（新輔助治療）或手術后（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的患者。該批準基于腫瘤緩解數據和緩解持續時間。

　　此次sBLA及BTD，均基于III期JAVENLIN Bladder 100研究（NCT02603432）的中期分析陽性結果。該研究是一項驗證性III期研究，旨在支持將Bavencio治療UC適應癥由加速批準轉為完全批準。值得一提的是，該研究標志著首次一種免疫療法在III期試驗中被證實在一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌方面總生存期（OS）優于標準護理。

　　JAVENLIN Bladder 100是一項多中心、多國、隨機、開放標簽、平行組研究，在完成一線含鉑化療后病情沒有進展的局部晚期或轉移性UC患者中開展，評估了Bavencio聯合最佳支持護理（BSC）與單用BSC用于一線維持治療的療效和安全性。研究中，共有700例在誘導化療后病情沒有進展（根據RECIST v1.1評價）的患者，被隨機分配進入Bavencio+BSC治療組或BSC治療組。主要終點是所有患者和PD-L1陽性腫瘤患者的共同主要群體中的總生存期（OS）。

　　結果顯示，在中期分析時，研究已達到OS主要終點：在2個共同主要群體（所有隨機化患者，PD-L1陽性腫瘤患者）中，與BSC組相比，Bavencio+BSC組OS具有統計學意義的顯著改善。研究中，Bavencio的安全性與JAVELIN單藥臨床開發項目中一致。該研究的結果將提交至即將召開的醫學會議，并將與監管機構分享。

　　輝瑞全球產品開發部腫瘤學首席開發官Chris Boshoff博士表示：“Bavencio是第一個在臨床試驗中一線治療晚期尿路上皮癌使總生存期取得統計學意義顯著改善的免疫療法。實時腫瘤學審查和突破性藥物資格，反映了Bavencio在這一患者環境中的潛在影響，并提供了機會，盡快地將這一治療選擇帶給患者。”

　　JAVENLIN Bladder 100研究的首席調查員之一Petros Grivas博士表示：“過去30年來，化療一直是晚期尿路上皮癌患者的一線護理標準。雖然這對許多患者來說是一個有效的短期選擇，但大多數患者最終將經歷疾病進展，這強調了需要更多的治療選擇。根據JAVENLIN Bladder 100研究的積極總生存期（OS）結果，我相信Bavencio有可能改變臨床實踐。”

　　在全球范圍內，膀胱癌是第十大常見癌癥。在2018年，新確診的膀胱癌病例超過50萬，全球約20萬人死于膀胱癌。尿路上皮癌（UC）約占膀胱癌的90%。當膀胱癌轉移時，5年生存率僅為5%。聯合化療是目前治療晚期疾病的一線標準，盡管初始緩解率很高，但一線化療后持續和完全緩解并不常見，大多數患者在開始治療后9個月內最終會出現疾病進展。考慮到晚期膀胱癌患者在一線化療后病情不良進展，因此迫切需要額外的治療方案，來改善總生存期。

　　Bavencio屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。Bavencio在臨床前模型中已被證明可以同時參與適應性免疫和先天性免疫功能。Bavencio通過阻斷PD-L1與PD-1受體的相互作用，已被證明在臨床前模型中釋放了對T細胞介導的抗腫瘤免疫應答的抑制作用。

　　輝瑞于2014年11月與默克簽署高達28.5億美元協議，進軍PD-(L)1領域。目前，雙方正在推進JAVELIN臨床開發項目，該項目涉及超過15種不同類型腫瘤、1萬多例患者。除了胃/胃食管交界腺癌之外，這些腫瘤類型還包括：卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌、默克爾細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和尿路上皮癌等。

　　在美國，Bavencio于2017年3月獲FDA加速批準，用于治療12歲及以上兒科和成人轉移性默克爾細胞癌（mMCC）的治療，此次批準使該藥成為全球首個治療mMCC的腫瘤免疫療法，這是一種比黑色素瘤預后更差的侵襲性皮膚癌。2017年5月，Bavencio再獲美國FDA加速批準，用于：（1）含鉑化療期間或化療后病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者；（2）手術前（新輔助治療）或手術后（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。2019年5月，Bavencio與酪氨酸激酶抑制劑Inlyta（axitinib，阿昔替尼）聯合治療方案獲FDA批準，一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者。