CD4+ Th細胞激活后分化為功能不同的Th1和Th2效應細胞,Th1細胞分泌IL2、IFNγ、TNFβ等介導細胞免疫應答、遲發型超敏反應和器官特異自身免疫性疾病在宿主抗胞內病原感染中起重要作用。Th2 細胞產生IL4、IL5、IL6、IL9、IL10、IL13等細胞因子介導體液免疫應答、過敏性和感染性疾病在拮抗胞外病原體(如細菌、寄生蟲) 、B 細胞增殖分化以及哮喘病等方面具有重要作用。近年來，人們對初始CD4 +T細胞分化為Th1或Th2細胞的機制進行了廣泛而深入的研究，已取得一些共同的認識：雙信號刺激活化CD4+T細胞,活化信號傳向胞內、啟動多條信號轉導通路,激活轉錄因子、繼而轉錄因子結合到目的基因的啟動子區、促使原癌基因、細胞因子基因及其受體基因表達。細胞因子可經自分泌和旁分泌作用促使T細胞克隆擴增，之后分化為功能各異的Th1和Th2 效應細胞，部分分化為記憶細胞。在Th細胞分化過程中,細胞因子被認為是最主要的因素。
1、TCR 和協同刺激信號
1.1TCR- CD3
TCR與MHCⅡ：抗原肽復合分子的結合為T細胞激活所需的第一信號。TCR2CD3 激活后,CD3 的免疫受體酪氨酸活化基序(
Immune receptor tyrosinebased activation
motifs，ITAM) 可轉導胞外刺激信號。研究發現,在無IL4和IL12的T細胞分化早期,TCR 活化信號影響Th1PTh2 的分化決定:MEKPERK激活、Ca2
+流增加驅使T細胞向Th1 分化；PKC激活或鈣調磷酸酶部分阻斷則驅使T細胞向Th2分化。另外，弱TCR 活化信號能激活Ca2
+流信號誘導IL4合成，促使T細胞向Th2分化；強TCR活化信號可激活MAPK通路誘導IFN2γ合成，促使T細胞向Th1分化。TCR 觸發時間的長短也影響Th細胞的分化；IL12存在時，短暫的TCR觸發啟動Th1分化,長時間的TCR觸發則啟動Th2 分化。
1.2 CD4
CD4 為T細胞的輔助受體，在T細胞活化早期能與MHCⅡ類分子結合，并通過蛋白酪氨酸激酶LcK轉導信號，LcK缺失的CD4+T細胞可出現Th2分化障礙,Tec家族激酶Rik 和Itk (Lck 下游分子)在Th2分化過程中亦起重要作用。
1.3 CD28及其同系物
CD28 與活化APC 上的B7.1
(CD80) 或B7.2(CD86)的結合為T細胞活化提供第二個信號。IL4、IL5 以及IL10的產生需要CD28 協同刺激,CD28能增加胞內轉錄因子NF-AT2
(nuclear factor of activated T cells 2)的累積,缺失時CD4 +
T細胞僅分泌IFNγ。B7分子敲除的APC實驗研究亦證實IL4 的產生和Th2分化高度依賴于B7
,而有實驗發現CD28能導致膜脂質微小區域的重組和持續的酪氨酸磷酸化,但CD28介導Th2分化的分子機制目前尚不清楚。最近,Skapenko等發現記憶T細胞CD28 能啟動IL4基因轉錄,并激活PI3激酶、JNK-SAPK以及p38
MAP通路,CD28-B7誘導Th2分化要依賴于IL4的表達、p38 以及ERK-MAP通路的激活。因此,CD8可能可以放大誘導Th2分化的TCR 活化信號。
CTLA4是CD28的同系物,表達于活化T細胞，與B7結合的親和力是CD28的10倍，缺乏CTLA4可出現多克隆T細胞激活增殖紊亂。CTLA4敲除T細胞能分泌高濃度IL4和IL5，提示CTLA4 在Th2分化誘導中起下調CD28的作用。
誘導性協作刺激因子( inducible costimulator
,ICOS) 是近來發現的CD28同系物,亦表達于活化T細胞。與CD28 和CTLA4 不同的是, ICOS 不與B7結合,而與B7RP1
(B7 的同系物之一) 結合。ICOS缺失小鼠T細胞分泌的IL4明顯降低,而IFNγ未見異常。因此，ICOS 能潛在地調節T 細胞的分化發展。
2、IL12
眾多來源的IL4 能通過STAT6 誘導Th2分化,但最初驅使分化的IL4 源自何處,目前尚不清楚。IL4 基因定位于11號染色體,此部位還有IL5、IL13 基因。在IL4 和IL13 基因位點處發現了與Th2分化相關的幾個DNA 酶I高敏感位點,提示:在Th2分化時伴隨有這些Th2型細胞因子基因位點的染色質重組。已證實核小體上組蛋白的高乙酰基化與IL4、IL5、IL13等基因相關,且這種Th2特異的高乙酰基化依賴于STAT6 和GATA3 ,并伴隨IL4、IL13基因的轉錄表達。目前在IL13 基因位點上游1. 6kbp處, 發現了一段保守的GATA3 反應元件(GATA3 response element ,CGRE) 序列,它能與GATA3、組蛋白乙酰基轉移酶復合物以及RNA 聚合酶Ⅱ結合,并具有增強上述Th2 型細胞因子基因啟動子的作用。通過對IL4 基因啟動子的研究,亦發現多個與IL4 基因表達有關的轉錄因子,如NFAT2AP1、GATA3、cmaf以及JunB 等。另外, IL13 能與IL4 受體α鏈結合,調節Th2 分化； IL26 能上調細胞因子信號抑制分子1 ( suppressor of cytokine signaling1 ,SOCS1) 表達而抑制Th1 分化,同時促進活化CD4+T 細胞分泌IL4 誘導Th2 分化。