腫瘤發生中的遺傳因素分析

  一、腫瘤的家族聚集現象

　　1．癌家族 癌家族（cancer family)是指一個家系中惡性腫瘤的發病率高（約20％)，發病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤（如腺癌)發病率很高等。Lynch將上述特點歸納為“癌家族綜合征”。曾經報告過一個癌家族（G家族，圖9－1)，經地70多年（1895年開始)間的五次調查，有些支系已傳至第七代，在842名后裔中共發現95名癌患者，其中患結腸腺癌（48人)和子宮內膜腺癌（18人)者占多數。這95人中有13人腫瘤為多發性，19人癌發生于40歲之前；95名患者中72人有雙親之一患癌，男性與女性各47和48人，接近1：1，符合常染色體顯性遺傳。

　　2．家族性癌 家族性癌（familial carcinoma)是指一個家族內多個成員患同一類型的腫瘤，例如，12％－25％的結腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等)通常是散發的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發病率通常高于一般人群3－4倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。

　　再者，在對77對患白血病的雙生子調查中發現，同卵雙生者發病一致率非常高；在另一調查中，20對同卵雙生子均患同一部位的同樣腫瘤。這些都說明遺傳因素在腫瘤發病中的作用。

　　二、腫瘤發病率的種族差異

　　某些腫瘤的發病率在不同種族中有顯著差異。如在新加破的中國人、馬來人和印度人鼻咽癌發病率的比例為13.3:3:0.4.移居到美國的華人鼻咽癌的發病率也比美國白人高34倍。其它一些腫瘤類似情況。如黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌比白人少，但松果體瘤卻比其它民族多10余倍。種族差異主要是遺傳差異，這也證明腫瘤發病中遺傳因素起著重要作用。

　　三、遺傳性腫瘤

　　一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個基因的異常決定的。它們通常以常染色體顯性方式遺傳，并有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變。現舉例如下。

　　1．家族性結腸息肉 家族性結腸息肉（familial polyposis coli,FPC)又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發病率為1：100000。表現為青少年時結腸和直腸已有多發性息肉，其中一些早晚將惡變。90％未經治療的患者將死于結腸癌。FPC的基因現定位于5q21.

　　2.Ⅰ型神經纖維瘤Ⅰ型神經纖維瘤（neurofibromatosis，NF1)患者沿軀干的外周神經有多發的神經纖維瘤，皮膚上則可見多個淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，在少數患者腫瘤還有惡變傾向。現知與NF1發生密切有關的是一個腫瘤抑制基因，稱為NF1基因，它定位于17q11.2,并已分離克隆。

　　此外，基底細胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome)、惡性黑素瘤（malignant melanoma)等屬于遺傳性腫瘤。

　　還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發的。前者臨床上按常染色體顯性方式遺傳，屬遺傳型，常為雙側性或多發性，發病早于散發型病例。這些腫瘤大多來源于神經或胚胎組織，雖然比較罕見，但在腫瘤病因研究中具有重要意義，故擇要介紹如下。

　　1．視網膜母細胞瘤 視網膜母細胞瘤（retinoblastoma)，為眼球視網膜的惡性腫瘤，多見于幼兒，大部分患者（70％)2歲前就診，發病率為1：15000－28000。腫瘤的惡性程度很高，可隨血循環轉移，也能直接侵入顱內（圖9－2)。

　　視網膜母細胞瘤可分為遺傳型和散發型。大約40%的病例屬遺傳型，即由于父母患病或攜帶有突變基因，或父母的生殖細胞發生突變，在患兒出生時全身細胞已有一次視網膜母細胞瘤基因（Rb1)的突變。另約60％則是患者本人Rb1基因兩次體細胞突變的結果，屬非遺傳型。遺傳型患者常為雙側或多發腫瘤，平均發病年齡也較散發型者為早（15個月：30個月)。雙側性患者中還有少數患者可見一條13號染色體異常，主要是其長臂1區4帶的缺失。13號長臂的這一區帶正是視網膜母細胞瘤基因所在之處。

　　2．神經母細胞瘤 神經母細胞瘤（neuroblastoma)也是一種常見于兒童的惡性胚胎瘤，起源于神經嵴，活嬰中的發病率為1：10000。神經母細胞瘤為常染色體顯性遺傳性腫瘤。有的神經母細胞瘤還合并有來源于神經嵴的其他腫瘤，如多發性神經纖維瘤、節神經瘤、嗜鉻細胞瘤等。

　　3.Wilms瘤　Wilms瘤即腎母細胞瘤(nephr oblastoma)，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤，約占全部腎腫瘤6％，活嬰中的發病率約為1：10000，3／4的腫瘤均在4歲以前發病。也可分為遺傳型（38％)和非遺傳型（62％)，前者雙側性腫瘤較多，發病年齡較早，呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集現象。患者可伴有無虹膜癥、半側肥大、假兩性畸形以及智力低下等。

　　一些易患Wilms瘤的無虹膜癥患者有11號染色體短臂1區(11p13)缺失，而在Wilms瘤細胞中也曾發現11p13的缺失。現在認為11p13和11p15上有2個與腫瘤有關的基因，它們的異常都可能與Wilms瘤的發生有關。

　　四、染色體不穩定綜合征

　　有一些隱性遺傳病患者除易患腫瘤外，同時還有全身染色體容易斷裂或對紫外線特別敏感的特點，這表明腫瘤與染色體不穩定之間有某種聯系，這一類疾病稱為染色體不穩定綜合征，現擇要介紹幾種。

　　1.Fanconi貧血 Fanconi貧血(Fanconi’s anemia)是一種兒童期的骨髓疾病，表現為全血細胞減少，故又稱為先天性血細胞減少癥(congential pancytopenia)。患者有貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，并常伴有先天畸形，尤其是大拇指或橈骨發育不良（或缺如)，以及皮膚色素沉著等。患者的染色體自發斷裂率明顯增高，單體斷裂、裂隙等染色單體畸變很多，雙著絲粒體、斷片、核內復制也很常見（圖9－3)。約10％患者轉變為白血病（主要是粒單型)，且死于白血病者比正常人群高約20倍。

　　2．Bloom綜合征 Bloom綜合征(Bloom’s syndrome)多見于東歐猶太人的后裔。患者身材矮小，對日光敏感，故面部常有微血管擴張性紅斑。患者外周血培養細胞有各種類型的染色體畸變和單體畸變，包括許多對稱的四射體，姐妹染色單體交換率也比正常人高10倍。本病患者易患腫瘤或白血病。

　　3．毛細血管擴張性共濟失調 毛細血管擴張性共濟失調（ataxia telangiectasia,AT)為一種多見于兒童期的染色體隱性遺傳病。1歲左右即可發病，表現為小腦性共濟失調；6歲后眼和面、頸部出現瘤樣小血管擴張。由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。AT患者也有較多的染色體斷裂。染色體畸變是非隨機的，但常見有14／14易位或其它涉及14號染色體的改變。此外，B、D及G組的染色體重排也比較常見。患者的細胞對X線也特別敏感，其DNA修復能力明顯下降。AT患者易患各種腫瘤，在45歲之前其患腫瘤的人數比正常人群增加3倍，主要是淋巴細胞白血病、淋巴瘤、網織細胞肉瘤等。人群中大約有1％AT的雜合子，他們占45歲以前死于腫瘤患者的5％。

　　4．著色性干皮病 著色性干皮病（xeroderma pigmentosum)患者皮膚對紫外線特別敏感，易出現多個的皮疹和色素沉著（圖9－4)。患者染色體自發斷裂率雖然沒有增高。但在紫外線照射后明顯上升,細胞也很容易死亡，存活下來的細胞由于DNA修復酶的缺陷而不能正常修復，常導致血管瘤、基底細胞癌等腫瘤發生。

　　五、腫瘤的遺傳易感性

　　以上列舉的許多事實都說明腫瘤發病中遺傳因素的存在，因此腫瘤可以認為是基因染色體異常引起的疾病，其中一些遺傳性腫瘤按照經典的孟德爾方式傳遞，但在更多情況下遺傳的只是腫瘤的易感性，即易感基因，在個體易感染狀態下如再發生體細胞突變，突變細胞就容易轉化為腫瘤細胞。

　　個體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因－染色體組合決定的。雖然對這些“易感基因（predisposing genes)”及其如何發揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細胞分裂的機制促進腫瘤發生。

　　1．酶活性異常酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內的代謝和滅活，例如芳烴羥化酶（arylhydrocarbon hydroxylase,AHH)它能在體內活化許多致癌的多環芳烴，包括從吸煙獲得的各種芳烴，從而促進癌的發生。這種酶的可誘導性在人群中呈多態性，并按常染色體顯性遺傳（參閱第八章)；另一方面酶的缺乏也可以導致對腫瘤的易感狀態，例如著色性干皮病患者易患皮膚癌，這是由于DNA修復酶的缺陷導致細胞惡性變。

　　2．遺傳性免疫缺陷 機休正常的免疫監視（immuune surveillance)系統不僅能抵御外來抗原的侵入，同時也能識別成為“異已”的突變細胞并加以排斥，免疫缺陷能使突變細胞得以逃脫這種監視而發展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥（Bruton型)患者易患白血病和淋巴系統腫瘤等。

　　3．染色體病 先天愚型患者急性白血病的發病率比正常人群高15－18倍。這兩種疾病可能有共同的發病機制，即細胞分裂機制的紊亂。此外，Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌；一些兩性畸形患者中（主要是表型女性而有XY核型者)，由發育不全的性腺（睪丸的殘留組織)也易發生精原細胞瘤和性母細胞瘤。

　　現今已知至少有200余種單基因決定的性狀或疾病具有不同程度的易患腫瘤的傾向，這類疾病可稱為遺傳性癌前疾病。